一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法与流程

本发明涉及医药化合物合成，具体涉及一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法。

背景技术：

1、2′-溴代邻氟苯乙酮，英文名称：2-bromo-2'-fluoroacetophenone，其cas：[655-15-2]，沸点为61–63℃/0.03torr；熔点为25-27℃，其化学结构式如下：

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3、2′-溴代邻氟苯乙酮是武田新药沃诺拉赞的关键中间体。沃诺拉赞(vonoprazanfumarate)是由日本武田公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂，于2014年12月26日在日本上市，商品名为takecab，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除。沃诺拉赞是治疗胃肠疾病的新药，给药少，药效好，是目前为止其他同类药无法比拟的，市场前景将会非常不错。

4、现有技术中的2′-溴代邻氟苯乙酮的合成路线有如下：

5、cn106431871 a公开了一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其技术方案为：将原料邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚加入到反应容器中在催化剂三氯化铝存在下，分批加入nbs制备得到2′-溴代邻氟苯乙酮，最后通过减压蒸馏产品，收率约80％。从化学原理上讲，溶剂甲基叔丁醚与nbs和溴素是禁忌物，存在溶剂的分解热风险，产生溴甲烷气体，工艺安全隐患大不适合生产。

6、wo2003/76405a1和us2009/156642a1都是将邻氟苯乙酮溶解在大量乙酸溶剂里，滴加溴素得到2′-溴代邻氟苯乙酮，反应会产生一分子溴化氢，导致后处理麻烦，同时对设备的腐蚀非常严重。

7、溴素是第二类易制毒化学品，其使用、运输和贮存在工厂都非常不方便，所以使用溴素不是理想的工艺，需要寻求更加安全高效的溴化试剂，其反应方程式：

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9、综上所述，开发成本低廉、符合工艺绿色产业化的2′-溴代邻氟苯乙酮的生产方法，将大大降低新药的生产成本，提高民众对该药物的可及性，具有非常重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，使其具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。

2、为此，本发明的技术方案如下：

3、一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其化学反应方程式如下：

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5、包括如下步骤：将邻氟苯乙酮、催化剂在溶剂里下，升温至30-70℃，分批加入二溴海因，经羰基化合物α位的溴代反应制得2′-溴代邻氟苯乙酮。

6、针对现有合成方法的缺点，下面详细说明本发明的创新技术方法的来源和理论依据。

7、合理使用化学品、减少危险物质及环境污染的绿色化学成为了当前化学研究的热点和前沿，有必要对有机化学中研究历史最悠久的基础反应之一的有机卤代反应，以新的视角重新审视和思考。一方面,有机卤代物是一类有用的化合物,它们被广泛应用、发挥着重要作用。另外一些卤代反应常用的反应试剂、进行卤代反应研究和生产的场所往往是政府安全生产管理部门的重点监控对象。

8、经过查询类似结构苯乙酮的α-溴代新方法，高国锐等在核心期刊《有机化学》.2007(01)报道了使用1,3-二溴-5,5-二甲基海因和对甲苯磺酸在甲醇中以及在20～50℃的温和条件下合成α-溴代苯乙酮的新方法，而在同样条件下具有吸电子的邻位硝基苯乙酮没有发生反应。

9、其反应机理历程如下：

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11、根据文献上阐述的苯乙酮的α-溴代反应机理，本发明使用的原料邻氟苯乙酮，由于氟原子的吸电子效应也很大程度地影响上述互变过程,也可以考虑是邻位氟原子的位阻阻碍了酮式与烯醇式的转化,使反应很难进行。从反应热力学上，提高反应温度或者添加路易斯类催化剂，可以降低反应的活化能，加快烯醇式的转换收率，从而反应顺利进行。

12、另外，发明人在重复专利cn106431871a的后处理蒸馏的时候，发现2′-溴代邻氟苯乙酮的高温下的稳定性很差，很容易产生邻氟苯乙酮和2′-二溴代邻氟苯乙酮，导致蒸馏出来的产品纯度很差。

13、其可能的方程式为:

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15、经过大量的实验研究，发明人发现从绿色化学的角度出发，以二溴海因作为卤代试剂,通过添加催化剂和提高反应温度，顺利进行羰基化合物α位的溴代反应，成功地替代了液溴的使用。同时针对产品在高温下容易产生大量的邻氟苯乙酮和2′-二溴代邻氟苯乙酮的特性，采用异丙醇水溶液结晶的工艺，制备得到高纯度的2′-二溴代邻氟苯乙酮，从而形成了本发明目前的制备工艺。

16、进一步地，具体包括如下步骤：

17、s1：氮气保护下，加入邻氟苯乙酮、催化剂和溶剂，开启搅拌，控制温度为30-70℃下分批加入二溴海因，加料结束搅拌1小时后，开始取样中控，gc控制：邻氟苯乙酮≤5.00％，反应结束；

18、s2：反应液减压脱去溶剂后，加入异丙醇和水，搅拌升温，溶清后继续搅拌30min，降温至-5～-10℃，待析出晶体并保持2小时，过滤得到白色固体，室温鼓风干燥至恒重，即得。

19、进一步地，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、无水氯化锌、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸；优选为溴化亚铜。

20、进一步地，反应温度为30-40℃。

21、进一步地，所述溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙腈、甲基叔丁醚、二氯甲烷，优选二氯甲烷。

22、本发明的有益效果：

23、1.本发明人发现从绿色化学的角度出发，以二溴海因作为卤代试剂,通过添加催化剂和提高反应温度，进行羰基化合物α位的溴代反应，成功地替代了液溴的使用。同时针对产品在高温下容易产生大量的邻氟苯乙酮和2′-二溴代邻氟苯乙酮的特性，采用异丙醇水溶液结晶的工艺，制备得到高纯度的2′-二溴代邻氟苯乙酮。

24、2.本发明具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。

技术特征：

1.一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，化学反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、无水氯化锌、三氟化硼乙醚或对甲苯磺酸；优选为溴化亚铜。

4.根据权利要求2所述的一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤s1中，反应温度为30-40℃。

5.根据权利要求1所述的一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙腈、甲基叔丁醚和/或二氯甲烷；优选为二氯甲烷。

技术总结
本发明公开了一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其以二溴海因作为卤代试剂，通过添加催化剂和提高反应温度，进行羰基化合物α位的溴代反应，成功地替代了液溴的使用。同时针对产品在高温下容易产生大量的邻氟苯乙酮和2′‑二溴代邻氟苯乙酮的特性，采用异丙醇水溶液结晶的工艺，制备得到高纯度的2′‑二溴代邻氟苯乙酮。本发明具有原料成本低、反应时间短、产品纯度高等优点，对环境非常友好，达到了绿色化学工艺的要求。

技术研发人员：瞿军,掌鹏程
受保护的技术使用者：扬州市普林斯医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15