6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法与流程

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法。

背景技术：

1、6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈是制备gabab受体正像变构调节剂asp8062以及ex60的关键砌块，gabab的正变构调节作用(pam作用)，用于预防和/或治疗精神分裂症。ex60及asp8062化学结构式如下：

2、

3、目前这一中间体主要有1条合成路线，如下式所示。该路线使用2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料，在酸性条件下加成、消去关环、溴代然后氯代得到目标化合物，合成路线如下：

4、

5、该路线第一步收率较低，文献报道40％左右，导致整体收率30％左右。除此之外，工艺中使用了氯化氢的二氧六环溶液，对设备腐蚀性较高，存在较大的安全隐患，产生大量废水，不利于产业化。

6、综上所述，6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈作为gabab受体正像变构调节剂的关键砌块，具有较高的市场开发价值，其目前的合成方法还有较大改进空间。

技术实现思路

1、本发明针对现有的合成6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈工艺中的安全性低，收率低，产业化难的问题，提供一种高纯度6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈合成的新方法。

2、具体包括以下反应步骤：

3、1)式i化合物与酰基类物质发生反应，生成式ii化合物；

4、2)式ii化合物在碱性条件下经过缩合，得到式ⅲ化合物；

5、3)式ⅲ化合物在溴源的作用下发生取代反应，得到式iv化合物；

6、4)式iv化合物在氯源的作用下发生取代反应，得到式v化合物。

7、

8、具体技术方案如下：

9、1)向反应釜中加入乙酸酐(酰基类物质)、式i化合物反应1～3小时，降至室温过滤，水洗过滤，干燥，制得式ii化合物。

10、2)向反应釜中加入乙醇、式ii化合物、5～40％的氢氧化钠溶液(碱性物质)，降温至0～10℃搅拌，滴加30％双氧水搅拌0.5小时，升温至30℃搅拌0.5小时，继续升温至70～100℃反应3小时；

11、降至30～45℃，减压浓缩除去乙醇，加水在室温搅拌，使用6n盐酸调节ph＝7～8，析出大量固体，搅拌0.5小时，过滤，干燥，制得式iii化合物。

12、3)向反应釜中加入dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、式iii化合物，在20-30℃搅拌，加入nbs(溴源)，反应1～4小时；

13、然后，加入水搅拌析出大量固体，搅拌1～2小时过滤，干燥，制得到式iv化合物。

14、4)向氢化釜中加入式iv化合物，三氯氧磷，加热到100～130℃反应1～3小时；

15、然后，降温至30℃左右，减压浓缩除去三氯氧磷，使用正庚烷套蒸，套蒸结束加入乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至干得土黄色固体，加入乙腈在室温打浆0.5～2小时，过滤，干燥，得到式v化合物。

16、本发明优选实施方案：

17、步骤(1)所需的酰基类物质可以为乙酸酐、乙酰氯等，优选乙酸酐；

18、步骤(2)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠、碳酸钾；

19、步骤(3)所述的所需的溴源为nbs、溴素等，优选nbs；

20、步骤(4)所述的所需的氯源为三氯氧磷、五氯化磷等，优选三氯氧磷。

21、本发明的有益效果在于：采用本发明一种合成6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的方法，工艺路线新颖，总摩尔收率大于42％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产等特点。

技术特征：

1.一种6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的酰基类物质为乙酸酐和/或乙酰氯。

3.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和/或碳酸钠。

4.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的溴源为nbs和/或溴素。

5.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的氯源为三氯氧磷和/或五氯化磷。

6.如权利要求1所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中式i化合物与酰基类物质发生反应；所述步骤2)中；

7.如权利要求1-6任一所述的6-溴-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

技术总结
6‑溴‑2‑甲基噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑甲腈的合成方法，本发明属于有机化学合成领域，所述的合成方法经过1)式I化合物与酰基类物质发生反应，生成式II化合物；2)式II化合物在碱性条件下经过缩合，得到式Ⅲ化合物；3)式Ⅲ化合物在溴源的作用下发生取代反应，得到式IV化合物；4)式IV化合物在氯源的作用下发生取代反应，得到式V化合物。本发明的有益效果在于：采用本发明一种合成6‑溴‑2‑甲基噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑甲腈的方法，工艺路线新颖，总摩尔收率大于42％，具有路线简短、化学纯度高、易于生产等特点。

技术研发人员：叶伟平,蹇锋,毛文金,黎达生,张路,李忠海
受保护的技术使用者：广东莱佛士制药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15