一种8-喹啉磺酰胺苯基咪唑类化合物及其应用

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种8-喹啉磺酰胺苯基咪唑类化合物及其应用。

背景技术：

0、发明背景

1、心肌纤维化(myocardial fibrosis，mf)是多种心脏病常见的病理特征，包括心肌梗死、心肌缺血、扩张性和肥厚性心肌病以及心力衰竭。虽然单核/巨噬细胞，淋巴细胞，肥大细胞，血管细胞和心肌细胞可通过分泌关键的纤维化介质来促进纤维化反应，但心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，cfs仍被认为是心肌纤维化的主要效应细胞。成纤维细胞是一种具有结构和功能的间充质细胞，合成间质胶原和纤维连接蛋白这两种细胞外基质(extracellular matrix，ecm)的主要成分。在促纤维化因子的刺激下，心肌成纤维细胞可增殖、活化、转分化为肌成纤维细胞(myofibroblasts，mfs)，诱导ecm过度沉积，并伴随各型胶原排列紊乱，导致心室壁的顺应性下降，心脏僵硬度增加，心脏正常功能被破坏，引起心律失常。

2、丙酮酸激酶(pk)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的一种代谢酶。在哺乳动物中存在四种pk同工型：l和r同工型在肝脏和红细胞中表达，m1同工型在大部分成年组织中表达，并且m2同工型是在胚胎发育过程中表达的m1的剪接变体。所有肿瘤细胞专门地表达胚胎m2同工型。pk的m1与m2同工型之间的熟知的差别是：m2是低活性酶，其通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-双磷酸酯(fbp)依赖变构激活，而m1本质上是活性酶。

3、研究发现心肌肥厚病人以及tac诱导的心肌纤维化的小鼠心脏组织中pkm2巯基亚硝基化修饰水平明显升高，pk活性下降，这提示pkm2是针对心肌纤维化是潜在靶点。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一类剂8-喹啉磺酰胺苯基咪唑类化合物及其应用，该类化合物可以作为新型的苯基咪唑类pkm2激动剂使用。

2、本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明提供了一种式(ⅰ)所示的pkm2激动剂8-喹啉磺酰胺苯基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、代谢物或前药，其中：

4、

5、l选自-c＝o-、或-(crara)m-；

6、r1选自烷基、碳环、芳基、杂芳基以及杂环基；它们被rc取代0-5次；

7、每个ra独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个ra与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的环烷基；

8、每个rc独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)rb、-oc(o)rb、-c(o)orb、-srb、-nrard以及-orb，或两个rc与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；

9、每个rb独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；

10、每个rd独立地选自氢或烷基；

11、m选自1-5中的任一个。

12、在具体的实施方案中，r1选自c1-8烷基、碳环、c6-10芳基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环基；它们被rc取代0-4次；

13、ra为氢；

14、每个rc独立地选自卤素、c1-8烷基、被一个或多个卤素取代的c1-8烷基、被一个或多个卤素取代的c1-8烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb；

15、每个rb独立地选自c1-8烷基、酰基或被一个或多个卤素取代的c1-8烷基；

16、每个rd独立地选自氢或c1-8烷基；

17、m为1、2或3。

18、在具体的实施方案中，r1选自c1-5烷基、c3-8环烷基、c6-8芳基、5-8元杂芳基以及3-8元杂环烷基；它们被rc取代0-3次；

19、ra为氢；

20、每个rc独立地选自卤素、c1-5烷基、被一个或多个卤素取代的c1-5烷基、被一个或多个卤素取代的c1-5烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb；

21、每个rb独立地选自c1-5烷基或酰基；

22、每个rd独立地选自氢或c1-5烷基。

23、在具体的实施方案中，r1选自c1-3烷基、c6环烷基、苯基、5-6元杂芳基以及6元杂环烷基；它们被rc取代0-2次；

24、每个rc独立地选自卤素、c1-3烷基、被一个或多个卤素取代的c1-3烷基、被一个或多个卤素取代的c1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb；

25、每个rb独立地选自c1-3烷基或酰基；

26、每个rd独立地选自氢或c1-3烷基。

27、在具体的实施方案中，r1选自c1-3烷基、c6环烷基、苯基、含n的5-6元杂芳基以及含o的6元杂环烷基；

28、每个rc独立地选自氟、氯、溴、c1-3烷基、1个或多个氟取代c1-3烷基、1个或多个氟取代c1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb。

29、在具体的实施方案中，l选自或-(crara)m-；

30、r1选自c1-3烷基、c6环烷基、苯基、含n的5-6元杂芳基以及含o的6元杂环烷基；它们被rc取代0-2次；

31、每个rc独立地选自氟、c1-3烷基、1、2或3个氟取代的c1-3烷基、1、2或3个氟取代c1-3烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb。

32、在具体的实施方案中，r1选自c1-3烷基、c6环烷基、苯基、含1个或2个n的5-6元杂芳基以及含o的6元杂环烷基；它们被rc取代0-2次；

33、每个rc独立地选自氟、甲基、1、2或3个氟取代的甲基、1、2或3个氟取代甲氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、-c(o)orb、-nrard以及-orb；

34、每个rb独立地选自甲基；

35、每个rd独立地选自氢或甲基。

36、第二方面，本发明还提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、代谢物或前药：

37、

38、本发明所述的药学上可接受的盐为通式(ⅰ)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸,所述无机酸包括:盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸,有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

39、第三方面，本发明保护一种药物组合物，包括根据前文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体。

40、药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。

41、第四方面，本发明保护前文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、代谢物或前药、权利要求9所述的药物组合物，在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。

42、本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。

43、术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。

44、术语“cm-n烷基”是指具有m-n个碳原子的支链或支链饱和烃基。例如“c1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的支链或支链饱和烃基。

45、术语“卤素或卤”是指氟、氯、溴、碘。

46、术语“羟基”指-oh基团。

47、术语“氰基”指-cn基团。

48、术语“硝基”指-no2基团。

49、术语“烷氧基”指-o-烷基。

50、有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：

51、本发明提供一类具有治疗心肌纤维化的新型pkm2激动剂，与pkm2激动剂mitapivat相比，本化合物的最高激动活性要优于mitapivat，同时有较好的药代动力学性质。