(E)-α,β-不饱和酰胺类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及一种(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物及其制备方法和应用，属于医药及有机合成。

背景技术：

1、α,β-不饱和酰胺不仅是有机合成中的重要中间体，而且作为活性结构具有药用价值。例如：广泛用作营养添加剂和临床试验的燕麦蒽酰胺，具有抗炎和抗氧化能力；自然界中含量丰富、用途广泛、具有广泛生物活性的咖啡酸酰胺，具有抗肿瘤、抗病毒和mmp-2/9抑制活性；格尔达霉素kosn1559在抗肿瘤药物领域是高效的hsp90抑制(acs catal.,2017,7,2220-2229.)。

2、目前为止，高度的区域选择性和立体选择性合成(e)-α,β-不饱和酰胺的方法非常少。例如：(1)2011年，oshima小组报道了bf3·oet2介导二羰基环戊二烯基(苯乙炔基)铁与n-苯基苯甲醛亚胺的[2+2]环加成反应，得到的氮杂环丁烯随后开环并且水解，立体选择性合成了(e)-α,β-不饱和酰胺(chem.eur.j.,2011,17,8559-8561.)；(2)2021年，beller小组报道了以neolephos为配体的pd催化剂体系，实现不对称1,3-二炔的高度选择性加氢酰胺化合成了(e)-α,β-不饱和酰胺(angew.chem.int.ed.,2021,60,371-79)；(3)2022年，leyva-pérez小组报道了cu盐和多金属-有机框架(m–mofs)催化的环丙烯酮的氢酰胺化反应，高原子经济性的合成了(e)-α,β-不饱和酰胺(molecular catalysis,2022,522,112228.)；(4)2022年，吴小组报道了钯催化不对称内炔的区域选择性和立体选择性氨基羰基化制备(e)-α,β-不饱和酰胺(org.lett.,2022,24,4464-4469.)。但是，以上方法大多难免于过渡金属使用，且过程复杂和原料不易获得。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明设计了原料简单易得、条件温和、操作简单的碱促1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑和醛的反应，合成(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物，该(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物的制备方法具有原子经济性高、底物适用范围广、选择性好的优点。

2、(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物化学结构式如下：

3、

4、其中r1选自苯基、间甲苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、苯乙烯基、叔丁基、环丙基；r2选自me、meo、no2、卤素；r3选自me、meo、吡啶基、卤素；

5、上述(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物的合成方法如下：

6、(1)将1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑、碱、醛、溶剂依次加入到反应器中，在20～100℃下反应1～24小时；其中1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑与醛的摩尔比为1:(1～5)，1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑与碱的摩尔比为1:(0.1～3)，1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑与溶剂的摩尔比为1:(10～100)；

7、(2)反应产物用水稀释后，用乙酸乙酯多次萃取，收集合并萃取液，萃取液洗涤干燥后，减压蒸馏得粗产品，粗产品纯化后，制得(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物；或者反应产物减压蒸馏去溶剂得粗产品，粗产品纯化，制得(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物。

8、所述碱为叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾中的一种。

9、所述溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的一种。

10、本发明的有益效果为：以易得的未活化1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑为原料，在碱促进下，立体选择性合成(e)-α,β-不饱和酰胺衍生物；所合成的化合物具有(e)-α,β-不饱和酰胺结构单元，可进一步转化为菲、吲哚酮和喹啉酮等衍生物，具有抗肿瘤、抗病毒活性，具有一定的应用前景，亦可为功能分子的合成与修饰提供一种新方法。

技术特征：

1.结构式如式ⅰ或式ⅱ所示的(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物：

2.权利要求1所述的(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于：按1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑与醛的摩尔比为1:(1～5)的比例，将1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑、碱、醛、溶剂依次加入到反应器中，在20～100℃下反应1～24小时，反应产物纯化后，即得(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物。

3.根据权利要求2所述的(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于：碱为叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾中的一种，1,4-二芳基-1,2,3-三氮唑与碱的摩尔比为1:(0.1～3)。

4.根据权利要求2所述的(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于：溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的一种。

5.权利要求1所述的(e)-α,β-不饱和酰胺类衍生物在作为有机合成中间体中的应用。

技术总结
本发明公开结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示的(E)‑α,β‑不饱和酰胺类衍生物：其中R1选自苯基、间甲苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、苯乙烯基、叔丁基、环丙基；R2选自Me、MeO、NO2、卤素；R3选自Me、MeO、吡啶基、卤素；本发明以1,4‑二芳基‑1,2,3‑三氮唑为原料，在碱促进下，高立体选择性合成(E)‑α,β‑不饱和酰胺衍生物；所合成的E)‑α,β‑不饱和酰胺，不仅是重要的有机合成中间体，可进一步转化为菲和喹啉酮等衍生物，而且具有药用价值。

技术研发人员：江玉波,滕丽果,王家状,肖铁波,秦贵平
受保护的技术使用者：昆明理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15