稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法与流程

本发明涉及稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法。用本发明方法制得的氟苯尼考及氟苯尼考胺其纯度及标记同位素丰度均在98％以上，满足其作为分析内标物的使用要求。

背景技术：

1、氟苯尼考，也称氟甲砜霉素，是一种化学合成的动物专用酰胺醇类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌、阳性菌及支原体有很强活性，具有很强的抗菌能力，因其价格低廉、疗效好被广泛用于动物的疾病防治。但其仍然具有一定的胚胎毒性，大量使用也会对人体造成巨大伤害。《食品安全国家标准食品中41种兽药最大残留限量》(gb 31650.1-2022)规定了动物性食品中氟苯尼考与氟苯尼考胺之和的最大残留限量为10μg/kg。

2、《食品安全国家标准动物性食品中酰胺醇类药物及其代谢物残留量的测定液相色谱－串联质谱法》(gb 31658.20-2022)中规定了动物性食品中酰胺醇类药物及其代谢物残留量的测定液相色谱－串联质谱法，并引用氯霉素-d5、甲砜霉素-d3、氟苯尼考-d3、氟苯尼考胺-d3作为内标进行定量。

3、最常见的稳定同位素标记法包括同位素交换法，即使氟苯尼考与重水混合放置，使重水中的氘原子与氟苯尼考中的氢原子发生交换，达到同位素标记的目的。但是这种方法的缺点是产品标记同位素丰度低，一般难以超过80％。

4、中国发明专利申请cn107827688公开了一种同位素标记氟苯尼考的制造方法，它以对溴苯甲醛与同位素标记的二甲基亚砜为原料，合成得到同位素标记的对甲基巯基苯甲醛，进一步氧化得同位素标记的对甲砜基苯甲醛，下一步与二苯甲胺缩合成亚胺，然后在(r)-2,2'-二苯基-3,3'-(4-联菲酚)，硼酸三苯酯作用下与重氮乙酸乙酯构建环乙亚胺结构片段，最后经过酯基还原，羟基氟代，二氯乙酸条件下环乙亚胺开环成同位素标记氟苯尼考。实验步骤需经历七步反应，步骤繁琐，总收率偏低。

5、从前述现有技术可知，氟苯尼考的稳定同位素标记是很困难的，距离商业化仍有距离，亟需对合成方法进一步优化和提升。因此，本领域仍需开发一种成本低、步骤简单、效果好的稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，要求目标化合物纯度及标记同位素丰度均在98％以上，满足其作为分析内标物的使用要求。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种成本低、步骤简单、效果好的稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法，且目标化合物纯度及同位素丰度均在98％以上，满足其作为分析内标物的使用要求。

2、因此，本发明的一个方面涉及一种稳定同位素标记的氟苯尼考胺的合成方法，包括：

3、使氟苯尼考胺、碱和重水进行氢氘交换反应，制得氟苯尼考胺-d3；其中，所述氢氘交换反应温度为50～70℃，反应时间为22～26h。

4、本发明的另一方面涉及一种稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，包括：

5、取氟苯尼考胺-d3，于溶剂中溶解，再与三乙胺、二氯乙酸甲酯混合，经酰化反应制得氟苯尼考-d3；其中，所述酰化反应温度为30～50℃，反应时间为22～26h。

技术特征：

1.一种稳定同位素标记的氟苯尼考胺的合成方法，其特征在于，包括步骤：

2.一种稳定同位素标记的氟苯尼考的合成方法，其特征在于，包括步骤：

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氟苯尼考胺、碱、重水的摩尔比为1：0.3～0.7：200～400。

4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自氧化钡、氘氧化钠、碳酸钾或碳酸铯。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自醇溶剂、腈溶剂或其混合物，较好选自甲醇和/或乙腈。

6.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述氟苯尼考胺由氟苯尼考在酸性条件下，80～110℃加热回流4～8h，较好6h制得。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸性条件为0.8～1.3mol/l盐酸水溶液，较好1mol/l盐酸水溶液。

8.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述氢氘交换反应温度为55～65℃，反应时间为23～25小时。

技术总结
本发明公开了一种稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺的合成方法，以氟苯尼考为原料，水解得到氟苯尼考胺，碱性条件下氢氘交换得到稳定同位素标记的氟苯尼考胺，进一步酰化得到稳定同位素标记的氟苯尼考。本发明合成路线简短，原子利用率高，产率优良，且原料价廉易得，所制得的稳定同位素标记的氟苯尼考及氟苯尼考胺化学纯度及氘同位素丰度均达到98.0％以上，可作同位素内标用于分析检测。

技术研发人员：汪榕,郭会,陈武炼
受保护的技术使用者：上海安谱实验科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15