本发明属于应用,具体涉及氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和医药应用。
背景技术:
1、喹诺酮药物因其抗菌谱广、抗菌作用强、药物动力学性能好和耐受性好,在临床抗感染治疗中发挥着重要作用。自问世以来,喹诺酮类抗菌药历经了四代的发展。但由于该类药物的临床广泛应用,细菌对该类药物产生了明显的耐药性,临床耐药现象非常普遍,严重削弱了该类药物的抗菌功效。基于喹诺酮的结构修饰,特别是对其c-7位的结构修饰是解决日益严重的耐药性问题的重要策略。
2、氰乙烯片段具有极性的氰基和灵活的共轭烯基,存在于许多的临床药物中。研究表明将氰基引入到小分子药物中,可以通过阻断易代谢位点而提高药物代谢稳定性,改善药代动力学性质,提高药物的生物利用度等;烯基使得分子共轭体系增大,增加dna嵌入能力,被氰基取代后得到的氰乙烯片段可通过氢键、偶极相互作用以及π-π堆叠等增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性。
3、富电子的咪唑是一类重要的含氮五元杂环,其易于与生物体中的多种酶和受体发挥多种弱的相互作用,大量用于构建新型抗微生物药物。近年来,研究发现将咪唑与不同功能片段的有机结合可能有利于增强生物活性,发挥多位点超分子结合,克服日益严重的耐药性。因此,用咪唑氰乙烯对喹诺酮的c-7位进行结构修饰将是一个很有前景的研究课题,有望开发一系列低毒性、高活性、广谱的新型抗菌药,为临床抗感染治疗提供新的候选分子。
技术实现思路
1、有鉴于此,本发明的目的之一在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的其可药用盐;目的之二在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制备方法;目的之三在于提供氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
2、为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
3、1、氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,结构如通式i-iii所示:
4、
5、式中:
6、r为氢、烷基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基或杂环烷基;
7、r1、r3、r5为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基;
8、r2、r4、r6为氢、烷基、氰基或卤素。
9、2、如权利要求1所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,其特征在于,
10、r为乙基;
11、r1、r2、r5、r6为氢;
12、r3为氢、烷基、不饱和烷基、杂原子取代烷基、苄基或取代苄基;
13、r4为氢、正丁基或氯原子。
14、选地,为下述化合物中的任一种:
15、
16、优选地,所述可药用盐为钠盐、钾盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
17、3、所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法,所述方法如下:
18、a、中间体iv的制备:将2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛溶于乙腈中,在碳酸钾作用下与卤代化合物发生反应即得中间体iv;
19、
20、其中:
21、r1为烷基、烯基、炔基、氰基、氟代烷基、杂环基或芳基;
22、b、通式i-iii所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备:将化合物v与市售的咪唑醛类化合物或中间体iv在以哌啶为催化剂、乙醇为溶剂发生缩合反应,即制得通式i-iii所示的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物。
23、
24、优选地,
25、步骤a中,所述反应2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛、卤代化合物和碳酸钾的摩尔比为1:1.5:2,所述反应溶剂为乙腈,温度为50-80℃;
26、步骤b中,所述化合物v和醛类化合物的摩尔比为1:1.5,所述反应温度为40-90℃。
27、4、所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
28、优选地,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc 25923、金黄色葡萄球菌atcc 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc 27853、大肠杆菌atcc 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种;所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc 90023或近平滑假丝酵母菌atcc 22019中的一种或多种。
29、5、含所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制剂。
30、优选的,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
31、本发明的有益效果在于:本发明提供了氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法和应用,通过氰乙烯片段桥联增大共轭体系,引入不同活性片段探索对抗菌活性的影响。设计合成了一系列氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物。这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc 25923、金黄色葡萄球菌atcc 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc 27853、大肠杆菌atcc 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc 90023、近平滑假丝酵母菌atcc 22019)都有一定抑制活性,可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单,廉价易得,对抗感染方面的应用具有重要意义。
32、本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述,并且在某种程度上,基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的,或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
1.氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,其特征在于,结构如通式i-iii所示:
2.如权利要求1所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,其特征在于,
3.如权利要求2所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,其特征在于,为下述化合物中的任一种:
4.如权利要求2所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物,其特征在于,所述可药用盐为钠盐、钾盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1–4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的制备方法,其特征在于,所述方法如下:
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于:
7.权利要求1–4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc 25923、金黄色葡萄球菌atcc 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc 27853、大肠杆菌atcc 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种;所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc 90023或近平滑假丝酵母菌atcc 22019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的氰乙烯桥联的喹诺酮咪唑类及其类似物的可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。