抗TGF-β抗体及其用途的制作方法

本发明涉及生物工程领域，具体地涉及抗tgf-β抗体及其用途。

背景技术：

1、转化生长因子β(tgf-β)是一种控制许多关键细胞功能的细胞因子，包括增殖、分化、存活、迁移和上皮间充质转化。它调节多种生物过程，如细胞外基质形成、伤口愈合、胚胎发育、骨骼发育、造血、免疫和炎症反应以及恶性转化。tgf-β的失调导致病理状况，例如出生缺陷、癌症、慢性炎症以及自身免疫和纤维化疾病。

2、tgf-β具有三种已知的同种型——tgf-β1、2和3。所有三种同种型最初都被翻译成前肽(pro-peptide)。切割后，成熟的c-末端保持与n-末端相结合(称为潜在性相关肽(latency associated peptide)或lap)，形成从细胞分泌的小潜在性复合物(slc)。slc不能结合tgf-β受体ii(tgfβrii)阻止了受体接合。通过解离n-和c-末端的活化通过几种机制之一发生，包括蛋白水解切割、酸性ph或整合蛋白结构改变(connolly等，int j biol sci(2012)8(7):964-78)。

3、tgf-β1、2和3在其功能上是多效性的并且在不同细胞和组织类型中以不同的模式表达。它们具有相似的体外活性，但是特定细胞类型中的单个敲除表明尽管它们具有共享的结合相同受体的能力，但它们在体内具有不同的作用(akhurst等,nat rev drug discov(2012)11(10):790-811)。在tgf-β与tgfβrii结合后，受体的组成型激酶活性磷酸化并激活tgfβri，其使smad2/3磷酸化，从而允许与smad4结合，定位至细胞核，以及tgf-β响应性基因的转录。见上文。除了这种典型的信号传导级联，非典型途径通过其他因子传递信号，包括p38 mapk、pi3k、akt、jun、jnk和nf-κb。tgf-β信号传导也受到其他途径调控，包括wnt、hedgehog、notch、ifn、tnf和ras。因此tgf-β信号传导的最终结果是所有这些整合了细胞的状态和环境的信号传导途径的串扰(crosstalk)。见上文。

4、鉴于tgf-β的不同功能，需要对人类患者安全的泛-tgf-β特异性治疗性抗体(bedinger等，mabs.(2016)8(2):389–404)。但是，tgf-β在物种间高度保守。结果，在动物例如小鼠中产生抗人tgf-β的抗体是一项具有挑战性的任务。

5、对于目前没有得到有效治疗的患者而言也存在医疗需求。例如，用抗pd1抗体nivolumab单一疗法治疗的iii期checkmate-067研究中超过50％的晚期黑素瘤患者对治疗不具有完全或部分的响应(larkin等，n engl j med(2015)373:23–34；redman等，bmc med(2016)14:20-30)。

技术实现思路

1、本发明提供了特异性结合人tgf-β1、tgf-β2和tgf-β3(即泛-tgf-β特异性)的改进的单克隆抗体。这些抗体在制造期间不易形成半抗体(即，具有一条重链和一条轻链的二聚体复合物)。它们还具有优越的药代动力学概貌(pharmacokinetic profile)，例如增加的半衰期，并因此可以赋予患者改善的临床益处。本发明人还发现tgf-β抑制，例如由本发明的抗体和抗原结合片段实现的tgf-β抑制，减轻了肿瘤中的免疫抑制性微环境并增强了免疫疗法的功效，所述免疫疗法例如靶向程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)、pd-1配体1(pd-l1)和2(pd-l2)的疗法。

2、一方面，本发明提供了与人tgf-β1、tgf-β2和tgf-β3特异性结合的分离的单克隆抗体，其包含seq id no:1中的重链互补决定区(cdr)1-3和seq id no:2中的轻链cdr 1-3，其中所述抗体包含在228位(eu编号)具有突变的人igg4恒定区。在一些实施方案中，突变是丝氨酸成为脯氨酸的突变(s228p)。在一些实施方案中，抗体包含对应于seq id no:1的残基1-120的重链可变域(vh)氨基酸序列和对应于seq id no:2的残基1-108的轻链可变域(vl)氨基酸序列。在进一步的实施方案中，抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列(具有或不具有c-末端赖氨酸)和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。本发明的特征还在于上述抗体的f(ab’)2抗原结合片段。

3、在优选的实施方案中，与fresolimumab治疗相比，本发明的抗体或片段具有增加的半衰期、增加的暴露、或两者兼有。例如，增加为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或更多增加。药物如本发明的抗体或片段的暴露是药物在体内的浓度相对于时间的函数。药物在体内的浓度通常由血液、血浆或血清中的药物水平来表示。药物的半衰期和暴露(生物暴露)可通过众所周知的方法(如下面的实施例7所示的方法)测量。

4、本发明还提供了包含本发明的抗体的组合物，其中所述组合物包含小于1％的半抗体。半抗体形成可以通过对单克隆抗体制备物的纯度分析而确定，该分析通过使用例如在非还原条件下的sds-毛细管电泳或非还原性sds-page分析，继之以密度测定法或rp-hplc(angal等,mol immunol(1993)30(1):105-8；bloom等,protein science(1997)6:407-415；schuurman等,(2001)38(1):1-8；和solanos等,anal chem(2006)78:6583-94)。在一些实施方案中，这种组合物是还包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

5、另一方面，本发明提供了在有需要的患者(人)中抑制tgf-β信号转导的方法，其包括向患者施用治疗量的本发明的抗体或片段。在一些实施方案中，患者患有免疫介导的疾病(例如硬皮病)、纤维化病症(例如肾纤维化病症，诸如局灶节段性肾小球硬化症(fsgs)，或肺纤维化病症诸如特发性肺纤维化)，或者出生或骨缺损(例如，成骨不全症)。在一些实施方案中，患者患有癌症。在一些实施方案中，该方法中所述供使用的抗体或片段抑制cd4+t细胞向可诱导型调节性t细胞(itreg)的分化。所述抗体或片段可以减轻免疫抑制性肿瘤微环境。抗体或片段的这种作用有助于激活免疫系统并增强免疫疗法的功效。本文所述的治疗方法的功效可以通过例如患者中(例如患者的肿瘤组织中)的以下一项或多项来指示：(1)mip2和/或kc/gro水平的增加，(2)cd8+t细胞如inf-γ阳性cd8+t细胞的活化或浸润至肿瘤组织，以及(3)自然杀伤(nk)细胞的聚集(clustering)的增加。

6、本发明进一步提供了治疗患者(人)中的癌症的方法，其包括向患者施用(1)治疗有效量的本发明的抗体或片段，和(2)治疗有效量的免疫检查点蛋白抑制剂。这两种药剂可以同时施用(例如，以单一组合物或以分开的组合物)，或以任一顺序依次施用。例如，这两种药剂可以在同一天施用。在一些实施方案中，治疗剂(1)在治疗剂(2)之前(例如，之前一天或更多天)施用于患者。

7、在一些实施方案中，免疫检查点蛋白是pd-1、pd-l1或pd-l2。在进一步的实施方案中，免疫检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。在进一步的实施方案中，抗pd-1抗体包含(1)seq id no:5中的重链cdr1-3和seq id no:6中的轻链cdr1-3，(2)对应于seq id no:5的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6的残基1-107的vl氨基酸序列，或(3)seq idno:5中所示的重链氨基酸序列(具有或不具有c-末端赖氨酸)和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。在一个具体的实施方案中，所述方法包括向癌症患者施用包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列(具有或不具有c-末端赖氨酸)和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列的抗tgf-β抗体，以及包含seq id no:5中所示的重链氨基酸序列(具有或不具有c-末端赖氨酸)和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列的抗pd-1抗体序列。在一些实施方案中，患者对抗pd-1抗体单一疗法是难治的。患者可能有晚期或转移性黑素瘤，或皮肤鳞状细胞癌。

8、在一些方案中，每2周或每3周向患者施用抗tgf-β抗体和抗pd-1抗体。在一些方案中，两种药剂分别以0.01-40(例如0.02-20、0.05-15或0.05-20)mg/kg体重的剂量施用。

9、本发明还提供了在有需要的患者中增加免疫应答的方法，包括对患者施用免疫检查点抑制剂和本发明的抗体或片段。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗pd-1抗体，例如包含以下的抗pd-1抗体：(1)seq id no:5中的hcdr1-3和seq id no:6中的lcdr1-3；(2)分别对应于seq id no:5中的残基1-117和seq id no:6中的残基1-107的vh和vl；或(3)具有seq id no:5的氨基酸序列的重链(具有或不具有c-末端赖氨酸)和具有seq id no:6的氨基酸序列的轻链。

10、本发明的方法可用于治疗多种癌症，包括但不限于黑素瘤(例如转移性或晚期)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫癌、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、肝癌(liver cancer)(例如肝癌(hepatocarcinoma))、尿路上皮癌和肾癌(例如肾细胞癌)。在一些实施方案中，患者具有间叶性肿瘤或实体瘤的间叶性亚型。这样的实体肿瘤的实例包括结肠(例如，结肠直肠癌)、卵巢、头和颈(例如，头颈部鳞状细胞癌)、肝(例如肝细胞癌)和泌尿系统中的那些肿瘤。

11、在一些实施方案中，包括间叶性、肿瘤在内的癌症可通过acta2(平滑肌α2肌动蛋白)、vim(波形蛋白)、mgp(基质gla蛋白)、zwint(zw10相互作用着丝粒蛋白)和zeb2(锌指e框结合同源框2)中一种或多种的过表达来表征。这样的生物标志物的表达水平可以例如在mrna水平或蛋白质水平在来自患者的生物样品如肿瘤活组织检查或循环肿瘤细胞中测定。

12、本发明还提供用于治疗本文所述病症的上述抗体、片段或组合物，以及上述抗体、片段或组合物在制备用于治疗本文所述病症的药物中的用途。

13、本发明还包括编码本发明的抗体的重链或轻链或两者的核酸表达载体；包含抗体的重链和轻链编码序列的宿主细胞；以及使用该宿主细胞制备抗体的方法，所述方法包括在合适的培养基中培养该宿主细胞以允许表达该抗体基因和随后收获抗体的步骤。

14、具体地，本发明涉及如下各项技术方案：

15、1.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合人tgf-β1、tgf-β2和tgf-β3，所述抗体包含seq id no:1中的重链互补决定区(cdr)1-3和seq id no:2中的轻链cdr1-3，其中所述抗体包含在第228位(eu编号)具有脯氨酸的人igg4恒定区。

16、2.根据项1所述的抗体，其中所述抗体包含对应于seq id no:1的残基1-120的重链可变结构域(vh)氨基酸序列和对应于seq id no:2的残基1-108的轻链可变结构域(vl)。

17、3.根据项2所述的抗体，其中所述抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

18、4.根据项1-3中任一项所述的抗体的抗原结合片段，其中所述片段是f(ab’)2。

19、5.根据项1-4中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段与fresolimumab相比具有增加的半衰期或增加的暴露。

20、6.根据项1-5中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段具有以下性质中的一个或多个：

21、a)抑制cd4+t细胞向可诱导型调节性t细胞(itreg)的分化，

22、b)增加cd8+t细胞增殖，

23、c)增加自然杀伤(nk)细胞的聚集，

24、d)增加mip2的水平，和

25、e)增加kc/gro的水平。

26、7.根据前述项中任一项所述的抗体或片段，其作为药物。

27、8.包含根据项1-6中任一项所述的抗体或片段的组合物，其中所述组合物包含少于1％的半抗体或片段。

28、9.一种在有需要的患者中抑制tgf-β信号转导的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据项1-6中任一项所述的抗体或片段。

29、10.根据项9所述的方法，其中所述患者患有癌症。

30、11.根据项10所述的方法，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

31、12.根据项10或11所述的方法，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

32、13.根据项10-12中任一项所述的方法，其中所述癌症是间叶性肿瘤。

33、14.根据项10-13中任一项所述的方法，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

34、15.一种在患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用(1)根据项1-6中任一项所述的抗体或片段，和(2)免疫检查点蛋白的抑制剂。

35、16.根据项15所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白是pd-1、pd-l1或pd-l2。

36、17.根据项16所述的方法，其中所述免疫检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

37、18.根据项17所述的方法，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中的重链cdr1-3和seq id no:6中的轻链cdr1-3。

38、19.根据项17所述的方法，其中所述抗pd-1抗体包含对应于seq id no:5的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6的残基1-107的vl氨基酸序列。

39、20.根据项17所述的方法，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

40、21.根据项15-20中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

41、22.根据项15-21中任一项所述的方法，其中所述癌症对于抗pd-1抗体治疗是难治的。

42、23.根据项15-22中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期或转移性黑素瘤或皮肤鳞状细胞癌。

43、24.根据项15-23中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤的间叶性亚型。

44、25.根据项15-24中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

45、26.根据项15-25中任一项所述的方法，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

46、27.根据项15-26中任一项所述的方法，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

47、28.根据项17-27中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体在同一天向所述患者施用。

48、29.根据项17-28中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体每两周向所述患者施用。

49、30.根据项17-29中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体分别以0.05-20mg/kg体重的剂量施用。

50、31.一种在有需要的受试者中增加免疫应答的方法，其包括向所述患者施用(1)根据项1-6中任一项所述的抗体或片段，和(2)免疫检查点蛋白的抑制剂。

51、32.根据项31所述的方法，其中所述检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

52、33.根据项32所述的方法，其中所述抗pd-1抗体包含：

53、a)seq id no:5中的hcdr1-3和seq id no:6中的lcdr1-3；

54、b)对应于seq id no:5中的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6中的残基1-107的vl氨基酸序列；或

55、c)seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

56、34.根据项31-33中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

57、35.根据项1-6中任一项所述的抗体或片段，其供在有需要的患者中抑制tgf-β信号转导中使用。

58、36.根据项35所述供使用的抗体或片段，其中所述患者患有癌症。

59、37.根据项36所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

60、38.根据项36或37所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

61、39.根据项36-38中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症是间叶性肿瘤。

62、40.根据项36-39中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

63、41.根据项1-6中任一项所述的抗体或片段，其与免疫检查点蛋白的抑制剂组合供在患者中治疗癌症中使用。

64、42.根据项41所述供使用的抗体或片段，其中所述免疫检查点蛋白是pd-1、pd-l1或pd-l2。

65、43.根据项42所述供使用的抗体或片段，其中所述免疫检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

66、44.根据项43所述供使用的抗体或片段，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中的重链cdr1-3和seq id no:6中的轻链cdr1-3。

67、45.根据项43所述供使用的抗体或片段，其中所述抗pd-1抗体包含对应于seq idno:5的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6的残基1-107的vl氨基酸序列。

68、46.根据项43所述供使用的抗体或片段，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

69、47.根据项41-46中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

70、48.根据项41-47中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症对于抗pd-1抗体治疗是难治的。

71、49.根据项41-48中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症是晚期或转移性黑素瘤或皮肤鳞状细胞癌。

72、50.根据项41-49中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症是实体瘤的间叶性亚型。

73、51.根据项41-50中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

74、52.根据项41-51中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

75、53.根据项41-52中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

76、54.根据项43-53中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体在同一天向所述患者施用。

77、55.根据项43-54中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体每两周向所述患者施用。

78、56.根据项43-55中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体分别以0.05-20mg/kg体重的剂量施用。

79、57.根据项1-6中任一项所述的抗体或片段，其与免疫检查点蛋白的抑制剂组合供在有需要的患者中增加免疫应答中使用。

80、58.根据项57所述供使用的抗体或片段，其中所述检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

81、59.根据项58所述供使用的抗体或片段，其中所述抗pd-1抗体包含：

82、a)seq id no:5中的hcdr1-3和seq id no:6中的lcdr1-3；

83、b)对应于seq id no:5中的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6中的残基1-107的vl氨基酸序列；或

84、c)seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

85、60.根据项57-59中任一项所述供使用的抗体或片段，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

86、61.项1-6中任一项所述的抗体或片段在制备用于在有需要的患者中抑制tgf-β信号转导的药物中的用途。

87、62.根据项61所述的用途，其中所述患者患有癌症。

88、63.根据项62所述的用途，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

89、64.根据项62或63所述的用途，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

90、65.根据项62-64中任一项所述的用途，其中所述癌症是间叶性肿瘤。

91、66.根据项62-65中任一项所述的用途，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

92、67.项1-6中任一项所述的抗体或片段在制备与免疫检查点蛋白的抑制剂组合的用于在有需要的患者中治疗癌症的药物中的用途。

93、68.根据项67所述的用途，其中所述免疫检查点蛋白是pd-1、pd-l1或pd-l2。

94、69.根据项68所述的用途，其中所述免疫检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

95、70.根据项69所述的用途，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中的重链cdr1-3和seq id no:6中的轻链cdr1-3。

96、71.根据项69所述的用途，其中所述抗pd-1抗体包含对应于seq id no:5的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6的残基1-107的vl氨基酸序列。

97、72.根据项69所述的用途，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

98、73.根据项67-72中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。

99、74.根据项67-73中任一项所述的用途，其中所述癌症对于抗pd-1抗体治疗是难治的。

100、75.根据项67-74中任一项所述的用途，其中所述癌症是晚期或转移性黑素瘤或皮肤鳞状细胞癌。

101、76.根据项67-75中任一项所述的用途，其中所述癌症是实体瘤的间叶性亚型。

102、77.根据项67-76中任一项所述的用途，其中所述癌症的特征在于acta2、vim、mgp和zwint中的一种或多种的过表达。

103、78.根据项67-77中任一项所述的用途，其中所述癌症选自下组：黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

104、79.根据项67-78中任一项所述的用途，其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。

105、80.根据项67-79中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体在同一天向所述患者施用。

106、81.根据项68-80中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体每两周向所述患者施用。

107、82.根据项69-81中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体和所述抗pd-1抗体分别以0.05-20mg/kg体重的剂量施用。

108、83.项1-6中任一项所述的抗体或片段在制备与免疫检查点蛋白的抑制剂组合的用于在有需要的患者中增加免疫应答的药物中的用途。

109、84.根据项83所述的用途，其中所述检查点蛋白的抑制剂是抗pd-1抗体。

110、85.根据项84所述的用途，其中所述抗pd-1抗体包含：

111、a)seq id no:5中的hcdr1-3和seq id no:6中的lcdr1-3；

112、b)对应于seq id no:5中的残基1-117的vh氨基酸序列和对应于seq id no:6中的残基1-107的vl氨基酸序列；或

113、c)seq id no:5中所示的重链氨基酸序列和seq id no:6中所示的轻链氨基酸序列。

114、86.根据项83-85中任一项所述的用途，其中所述抗tgf-β抗体包含seq id no:1中所示的重链氨基酸序列和seq id no:2中所示的轻链氨基酸序列。