一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术：

1、瑞舒伐他汀钙(cas:147098-20-2)是一种抗高血脂症药，属hmg-coa还原酶抑制剂，由英国阿斯利康公司研发成功，适用于治疗多种脂质异常，包括高胆固醇血症、混合性脂质异常症和单纯高甘油三脂血症。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，半衰期约20h，每天只需服用一次。瑞舒伐他汀钙目前以半钙盐形式销售。

2、是一种重要的瑞舒伐他汀钙中间体，专利cn1738789中介绍了一种该瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其合成路线为：

3、

4、该路线使用的硅基保护基试剂价格较高，工艺产生含硅废渣，难以处理，导致环保压力大，成本较高，不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种整体合成路线简洁、操作方便、收率及纯度高、适合工业化大规模生产的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体为其合成路线为：

4、

5、其中，r代表c1～c3的烷基，x、y代表卤素。

6、具体包括以下步骤：

7、(1)化合物4接入羟基保护制备化合物3或化合物3’；

8、(2)化合物3或化合物3’与化合物2对接后脱保护制备化合物。

9、进一步地，所述步骤(1)中，化合物4与酸酐酯化制备化合物3，采用碱作为缚酸剂，化合物4、酸酐、碱的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。

10、进一步地，所述步骤(1)中，所述酸酐为醋酸酐。

11、进一步地，所述步骤(1)中，所述碱为三乙胺、哌啶中的一种或几种。

12、进一步地，所述步骤(1)中，化合物4与2-甲氧基丙烯醚化制备化合物3’，化合物4与2-甲氧基丙烯醚的摩尔比为1:1～1.3。

13、进一步地，所述步骤(2)中，化合物3与化合物2的摩尔比为1：1～1.5，在弱碱低温条件下脱保护，化合物3与碱的摩尔比为1：1～1.1，所述弱碱为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐中的一种，脱保护温度为0～10℃。

14、进一步地，所述步骤(2)中，所述化合物3’与化合物2的摩尔比1：1～1.5，在酸性条件下脱保护，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸中的任一种。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

16、(1)本发明制备方法避免了硅基类保护基的使用，避免了含硅废液的产生，对环境更加友好。

17、(2)本发明制备方法采用酸酐或2-甲氧基丙烯，物料成本相比硅基类保护试剂价格更低，物料成本大为降低。

18、(3)本发明制备方法采用弱碱低温条件下脱酯基保护，通过控制碱的当量和条件，利用碱性条件下叔丁酯更加稳定的性质，避免了端位叔丁酯的脱去。

19、(4)本发明方法有效的解决了现有合成路线中步骤繁琐、成本高等问题。同时，整条合成路线反应条件温和、操作方便，收率高，适合工业化大规模生产。

技术特征：

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述瑞舒伐他汀钙中间体为其合成路线为：

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：化合物4与酸酐酯化制备化合物3，采用碱作为缚酸剂，化合物4、酸酐、碱的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。

3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述酸酐为醋酸酐。

4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、哌啶中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：化合物4与2-甲氧基丙烯醚化制备化合物3’，化合物4与2-甲氧基丙烯醚的摩尔比为1:1～1.3。

6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：化合物3与化合物2的摩尔比为1：1～1.5，在弱碱低温条件下脱保护，化合物3与碱的摩尔比为1：1～1.1，所述弱碱为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐中的一种，脱保护温度为0～10℃。

7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物3’与化合物2的摩尔比1：1～1.5，在酸性条件下脱保护，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸中的任一种。

技术总结
本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体为其合成路线为或其中：R代表C1～C3的烷基，X、Y代表卤素。本发明的制备方法有效的解决了现有合成路线中步骤繁琐、成本高等问题；同时，整条合成路线反应条件温和、操作方便，收率高，适合工业化大规模生产。

技术研发人员：邱磊,平巍,陈先梅,程启莲
受保护的技术使用者：重庆普佑生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15