一种[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物及其制法与应用

本发明涉及一种[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物，还涉及上述化合物的制法与应用。

背景技术：

1、c-met（mesenchymal epithelial transition factor）是一种受体酪氨酸激酶，也被称为肝细胞生长因子受体（hgfr）。它在正常细胞中发挥重要作用，参与多种生理过程，如胚胎发育、器官修复和再生等。然而，在某些肿瘤中，c-met可以被异常激活或过表达。c-met通常通过与其配体肝源生长因子（hgf）结合来激活其激酶活性。这种激活会进一步导致一系列信号传导通路的启动，包括pi3k/akt、mapk、stat和wnt等，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成。c-met异常发现于多种类型的肿瘤，例如肝癌hcc，非小细胞肺癌nsclc，胃癌，结肠癌等。

2、目前，针对c-met的治疗策略主要包括抗体、小分子抑制剂和多肽药物等。这些药物能够干扰c-met信号通路的正常功能，抑制肿瘤细胞的生长和转移，从而具有抗肿瘤的潜力。c-met作为肿瘤相关靶点在肿瘤研究和治疗中具有重要作用，但针对其的治疗仍需进一步研究和优化，以更好地利用其潜力。c-met异常可表现为表达量升高，基因扩增，基因突变，或者hgf表达量升高。在这些异常情况下，c-met可处于一种被激活的异常状态，从而导致癌变和不良预后。

3、c-met成为抗肿瘤治疗中的重要靶点，而现有的上市c-met高选择性抑制剂常见的点突变为y1230和d1228，这两个关键位点突变导致c-met抑制剂产生耐药，多靶标激酶抑制剂又存在泛靶毒副作用大等问题。因此，研发针对其抑制剂克服选择性c-met抑制剂耐药存在迫切需求。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物，本发明的第二目的是提供上述化合物的制法与应用。

2、本发明提供一种[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物，如通式i所示：

3、；

4、式中，a环选自苯并五元杂环、苯并六元杂环；

5、r1、r2选自氢、氟。

6、进一步地，a环选自其中，a环选自：

7、；

8、r1、r2选自氢或氟；r3选自-oh、-nhoh、-nhch3、-nhch2ch2oh、-oc(ch3)3、吗啉、取代哌嗪。

9、进一步地，当r1、r2均为氢时：

10、a环选自

11、；

12、r3选自-oh、-nhoh、-nhch3、-nhch2ch2oh、-oc(ch3)3、吗啉、取代哌嗪；

13、当r1、r2均为氟时：

14、a环选自，

15、r3选自正丁基、-oh、吗啉、异丙基哌嗪。

16、进一步地，所述化合物选自式（a-1）至式（a-30）和式（b-1）至式（b-4）：

17、

18、

19、

20、

21、

22、。

23、上述化合物的制法，包括以下步骤：

24、（1）将化合物a和化合物b溶于二氯甲烷（dcm）中，加入n,n'-二环己基碳二亚胺（dcc），室温反应，反应完毕后，过滤，dcm洗涤，取固体加入冰醋酸，硅胶柱得到化合物c；

25、（2）将化合物c与取代的硼酸酯溶解于1,4-二氧六环的水溶液中，加入四(三苯基膦)钯，加入碳酸钾作为碱，90-100oc加热，硅胶柱纯化得到[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物；

26、。

27、上述化合物的制法，包括以下步骤：

28、（1）化合物d溶于dcm和乙醇中，滴加二乙胺基三氟化硫(dast)，室温反应得化合物e；

29、（2）化合物e溶于叔戊醇，滴加水合肼，室温回流反应，析出的固体过滤干燥即为f；

30、（3）将化合物f与硼酸酯溶解于dioxane的水溶液中，加入四(三苯基膦)钯，加入碳酸钾作为碱，反应在氩气保护下100oc加热8小时，硅胶柱纯化得到[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物；

31、。

32、上述药学上可接受的盐为通式i化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

33、进一步地，一种药用组合物，包含通式i化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。

34、药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、黏合剂、防腐剂、抗氧剂、渗透压调节剂、着色剂填充剂、崩解剂、润滑剂等，所述稀释剂包括淀粉、生理盐水、蔗糖、乳糖、糊精等。

35、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备met基因扩增型抑制剂药物中的应用。所述met基因扩增抑制剂药物可用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。

36、本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗因met基因扩增导致癌症或肿瘤相关疾病的药物中的应用。所述癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、结直肠癌及食管癌，所述肿瘤为met基因和表达异常所导致的恶性肿瘤。

37、发明原理：本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐可显著抑制c-met异常激活细胞系增殖，针对c-met靶点具有强效抑制作用并对c-met异常激活细胞系具有强大抑制效力。此外，本发明实施例中通过引入含氢键受体的苯并杂环结构，来增强化合物与c-met相互作用，同时期望克服met-d1228n和met-y1230h点突变导致的c-met抑制剂活性降低的问题。

38、有益效果：本发明与现有技术相比，本发明制备的[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物对c-met激酶具有抑制活性，从而对多种肿瘤细胞具有抗增殖活性，可以有效对抗met扩增的各种肿瘤细胞增殖。此外，针对c-met点突变细胞系ba/f3-tpr-met-d1228n和ba/f3-tpr-met-y1230h同样具有比阳性药选择性c-met抑制剂sacolitinib有更好的抑制效果。

技术特征：

1.一种[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪类化合物，其特征在于，所述化合物如通式i所示：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如a-1至a-30或b-1至b-4所示：

4.一种权利要求1所述化合物的制法，其特征在于，包括以下步骤：

5.一种权利要求1所述化合物的制法，其特征在于，包括以下步骤：

6.一种药用组合物，其特征在于，权利要求1的通式i化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。

7.一种权利要求1所述化合物在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、结直肠癌及食管癌，所述肿瘤为met基因和表达异常所导致的恶性肿瘤。

技术总结
本发明公开了一种[1,2,4]三唑[4,3‑b]哒嗪类化合物及其制法与应用，所述化合物结构如通式I所示，本发明还公开了上述化合物在制备用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的应用；所述化合物对细胞间质上皮转换因子c‑Met有明显的抑制作用，可抑制多种肿瘤细胞的增殖，包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、结直肠癌及食管癌等多种实体瘤。

技术研发人员：杨鹏,肖易倍,闵文剑,王彦寅,袁凯,申鸿韬,王丽萍
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15