作为IRAK4降解剂的咪唑并吡啶类化合物及其用途的制作方法

本发明属于医药化学领域，具体地，本发明涉及降解irak4的化合物，更具体地，本发明涉及式(i)所示的咪唑并吡啶类化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药及其制备方法，以及在制备用于治疗与irak4相关疾病药物中的用途。

背景技术：

1、irak4，白细胞介素-1受体相关激酶4，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，具有生物学上重要的激酶活性，在激酶免疫系统中起重要作用。irak4属于irak家族，家族成员还包括irak1、irak2、irakm(i-rak3)等。人类的irak-4基因位于x染色体p11.12区，编码52kda蛋白质。irak4蛋白与其他家族成员一样，都含有丝氨酸-苏氨酸激酶结构域(kd)和位于n端保守的死亡结构域(dd)，是toll样受体(toll like receptor，tlrs)、白细胞介素1受体(inteleukin-1，il-1rs)信号通路中的关键分子，参与调控细胞内信号级联及炎症反应。tlrs是跨膜模式识别受体家族，在先天性免疫信号传递中发挥核心功能。il-1rs家族可在多种il-1细胞因子刺激下启动免疫反应。然而，传统的小分子抑制剂易产生耐药性，因此，仅抑制irak4激酶活性可能不足以产生有效的治疗效果。

2、protac即蛋白靶向降解嵌合体(proteolysis targeting chimera)，不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而protac是一种双功能小分子，protac分子包括一个e3泛素连接酶配体和一个靶蛋白(poi)配体，两者通过linker连接，使靶蛋白和e3泛素连接酶牵手相遇，将靶蛋白打上泛素标签，再借助体内“清洁工”泛素-蛋白酶体途径降解该蛋白。因此，相比于传统的小分子抑制剂，运用protac技术进行新药开发具有很高的优势和可行性，有望成为下一代有前途的新型药物。

技术实现思路

1、本发明旨在提出一种结构新颖的protac化合物，尤其是本发明的protac化合物具有降解irak4的药效。本发明的化合物降解irak4蛋白活性良好，进而可用于治疗与irak4相关疾病。

2、本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式(i)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，

3、

4、其中，

5、e1为-ch2-或-c(＝o)-；

6、r1为h、卤素、cn、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基、4-9元杂环烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh-c4-9环烷基、-nh-c4-9杂环烷基(例如-nh-4-9元杂环烷基)或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基、4-9元杂环烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh-c4-9环烷基、-nh-c4-9杂环烷基(例如-nh-4-9元杂环烷基)和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个r11取代；

7、r2为h或c1-6烷基；

8、r3为h、卤素、cn、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个r31取代；

9、为

10、环a和环b分别独立地为不存在、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个ra取代；

11、l1、l2和l3分别独立地为单键、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基或c1-12杂烷基，其中，所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基和c1-12杂烷基分别任选地被1个或多个rb取代；

12、环c为c6-10芳基或5-10元杂芳基；

13、所述、“4-12元杂环烷基”、“5-10元杂芳基”和“c1-12杂烷基”的“杂”为杂原子或杂原子团；所述杂原子或杂原子团的个数为1个或多个，分别独立地为n、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-；当所述杂原子或杂原子团的个数为多个时，所述杂原子或杂原子团相同或不同；

14、各r11独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh或cn；

15、各r31的定义为情形1或情形2：

16、情形1：各r31独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh、nh2或cn；

17、情形2：各r31独立地为被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基；

18、各r22独立地为h或c1-6烷基；

19、各ra独立地为卤素、＝o、oh、nh2或c1-6烷基；

20、各rb独立地为h、＝o、卤素、oh、nh2或c1-6烷基；

21、r为1、2、3或4。

22、在本发明一任选实施方案中，所述式(i)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，

23、

24、其中，

25、e1为-ch2-或-c(＝o)-；

26、r1为h、卤素、cn、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基、4-9元杂环烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh-c4-9环烷基、-nh-c4-9杂环烷基(如-nh-4-9元杂环烷基)或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基、4-9元杂环烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-nh-c4-9环烷基、-nh-4-9元杂环烷基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个r11取代；

27、r2为h或c1-6烷基；

28、r3为环丙基，所述环丙基分别任选地被1个或多个r31取代；

29、为

30、环a和环b分别独立地为不存在、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个ra取代；

31、l1、l2和l3分别独立地为单键、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基或c1-12杂烷基，其中，所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基和c1-12杂烷基分别任选地被1个或多个rb取代；

32、环c为c6-10芳基或5-10元杂芳基；

33、所述“4-12元杂环烷基”、5-10元杂芳基和“c1-12杂烷基”的“杂”为杂原子或杂原子团；所述杂原子或杂原子团的个数为1个或多个，分别独立地为n、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-；

34、各r11独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh或cn；

35、各r31独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh或cn；

36、各r22独立地为h或c1-6烷基；

37、各ra独立地为卤素、＝o、oh、nh2或c1-6烷基；

38、各rb独立地为h、＝o、卤素、oh、nh2或c1-6烷基；

39、r为1、2、3或4。

40、在本发明一任选实施方案中，所述式(i)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，

41、

42、其中，

43、e1为-ch2-或-c(＝o)-；

44、r1为环丙基，所述环丙基任选地被1个或多个r11取代；

45、r2为h或c1-6烷基；

46、r3为h、卤素、cn、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基或5-10元杂芳基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基、c3-6环烷基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个r31取代；

47、为

48、环a和环b分别独立地为不存在、c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述c3-12环烷基、3-12元杂环烷基、c6-10元芳基和5-10元杂芳基分别任选地被1个或多个ra取代；

49、l1、l2和l3分别独立地为单键、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基或c1-12杂烷基，其中，所述c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基和c1-12杂烷基分别任选地被1个或多个rb取代；

50、环c为c6-10芳基或5-10元杂芳基；

51、所述“4-12元杂环烷基”、5-10元杂芳基和“c1-12杂烷基”的“杂”为杂原子或杂原子团；所述杂原子或杂原子团的个数为1个或多个，分别独立地为n、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2-n(r22)-；

52、各r11独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh或cn；

53、各r31独立地为h、c1-6烷基、卤素、oh、nh2或cn；

54、各r22独立地为h或c1-6烷基；

55、各ra独立地为卤素、＝o、oh、nh2或c1-6烷基；

56、各rb独立地为h、＝o、卤素、oh、nh2或c1-6烷基；

57、r为1、2、3或4。

58、在本发明一任选实施方案中，所述4-9元杂环烷基、所述-nh-c4-9杂环烷基和所述3-12元杂环烷基中的“杂”为杂原子或杂原子团；所述杂原子或杂原子团的个数为1个或多个，分别独立地为n、-o-、-n(r22)-、-p(o)-、-p(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或-s(o)2-n(r22)-；r22的定义同上所述。

59、在本发明一任选实施方案中，杂原子或杂原子团的个数为1个、2个、3个或4个。

60、在本发明一任选实施方案中，r1中，所述c1-6烷基、所述-o-c1-6烷基中的c1-6烷基、所述-nhc1-6烷基中的c1-6烷基和所述-n(c1-6烷基)2中的c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基或异丙基。

61、在本发明一任选实施方案中，r1中，所述c3-6环烷基和所述-o-c3-6环烷基中的c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基。

62、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-6烷基、-o-c1-6烷基(-o-c1-3烷基)或c3-6环烷基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基和c3-6环烷基任选地被一个或多个r11取代。

63、在本发明一任选实施方案中，r1为环丙基或甲氧基，所述环丙基和甲氧基分别任选地被一个或多个r11取代。

64、在本发明一任选实施方案中，r1为c1-3烷基或环丙基，所述c1-3烷基和环丙基分别任选地被一个或多个r11取代。

65、在本发明一任选实施方案中，r1为或环丙基，所述和环丙基分别任选地被一个或多个r11取代。

66、在本发明一任选实施方案中，r1为环丙基，所述环丙基任选地被一个或多个r11取代。

67、在本发明一任选实施方案中，取代基r11的个数为1个、2个、3个或4个。

68、在本发明一任选实施方案中，各r11独立地为卤素、oh或cn。

69、在本发明一任选实施方案中，各r11独立地为oh。

70、在本发明一任选实施方案中，r1为或甲氧基。

71、在本发明一任选实施方案中，r1为

72、在本发明一任选实施方案中，r1为

73、在本发明一任选实施方案中，r1为

74、在本发明一任选实施方案中，r2为h。

75、在本发明一任选实施方案中，r3中，所述c1-6烷基和所述-o-c1-6烷基中的c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基。

76、在本发明一任选实施方案中，r3中，所述c3-6环烷基和所述-o-c3-6环烷基中的c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。

77、在本发明一任选实施方案中，r3为c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基和c3-6环烷基分别任选地被1个或多个r31取代。

78、在本发明一任选实施方案中，r3为-ch3或环丙基，所述-ch3和环丙基分别任选地被一个或多个r31取代。

79、在本发明一任选实施方案中，r3为环丙基，所述环丙基任选地被一个或多个r31取代。

80、在本发明一任选实施方案中，取代基r31的个数为1个、2个、3个或4个。

81、在本发明一任选实施方案中，各r31中，所述卤素为f、cl、br或i。

82、在本发明一任选实施方案中，各r31独立地为h、卤素、oh或cn。

83、在本发明一任选实施方案中，各r31独立地为h、f、cl、br、oh或cn。

84、在本发明一任选实施方案中，r31为被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基。

85、在本发明一任选实施方案中，r3为卤素、c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基和c3-6环烷基分别任选地被1个、2个或3个r31取代，r31为卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基。在本发明一任选实施方案中，r3为f、cl、-cf3、(如)。

86、在本发明一任选实施方案中，r3为-cf3。

87、在本发明一任选实施方案中，r3为

88、本发明一任选实施方案中，环c中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基，杂原子为n，个数为1或2个，优选为吡啶基(例如)或嘧啶基(例如)。

89、本发明一任选实施方案中，为

90、在本发明一任选实施方案中，l1、l2和l3分别独立地为单键、-o-、-n(r22)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-、-c1-6烷基-、-c2-6炔基-、-c1-6烷基-o-、-c1-6烷基-n(r22)-、-c1-6烷基-s(o)-、-c1-6烷基-s(o)2-、-c1-6烷基-s(o)2-n(r22)-、-s(o)2-n(r22)-c1-6烷基-、-c1-6烷基-o-c1-6烷基-、-c1-6烷基-n(r22)-c1-6烷基-、-c1-6烷基-s(o)-c1-6烷基-、-c1-6烷基-s(o)2-c1-6烷基-、-c1-6烷基-s(o)2-n(r22)-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-o-、-n(r22)-c1-6烷基-n(r22)-、-s(o)-c1-6烷基-s(o)-、-s(o)2-c1-6烷基-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-c1-6烷基-s(o)2-n(r22)-、或o-c1-6烷基-n(r22)-，其中所述各c1-6烷基和-c2-6炔基-分别独立地任选地被1、2、3或4个rb取代。

91、在本发明一任选实施方案中，各r22独立地为h或c1-6烷基。

92、在本发明一任选实施方案中，各r22独立地为h或ch3。

93、在本发明一任选实施方案中，各rb独立地为卤素、＝o、oh或nh2。

94、在本发明一任选实施方案中，l1、l2和l3分别独立地为单键、-o-、-n(r22)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2-n(r22)-、-(ch2)m-、-c2h2-、-(ch2)m-c2h2-、-o-(ch2)m-c2h2-、-(ch2)n-o-、-(ch2)n-n(r22)-、-(ch2)n-s(o)-、-(ch2)n-s(o)2-、-(ch2)n-s(o)2-n(r22)-、-s(o)2-n(r22)-(ch2)n-、-(ch2)n-o-(ch2)n-、-(ch2)n-n(r22)-(ch2)n-、-(ch2)n-s(o)-(ch2)n-、-(ch2)n-s(o)2-(ch2)n-、-(ch2)n-s(o)2-n(r22)-(ch2)n-、-o-(ch2)n-o-、-o-(ch2)n-n(r22)-；其中，各m、n分别独立地为1、2、3或4。

95、在本发明一任选实施方案中，l1为单键、-ch2-、

96、在本发明一任选实施方案中，l2为单键、-ch2-、

97、在本发明一任选实施方案中，l3为单键、-ch2-、

98、在本发明一任选实施方案中，环a和环b分别独立地为不存在、c3-6环烷基或4-8元杂环烷基，所述c3-6环烷基和4-8元杂环烷基分别任选地被一个或多个ra取代。

99、在本发明一任选实施方案中，环a和环b中，所述c3-12环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

100、在本发明一任选实施方案中，环a和环b中，所述3-12元杂环烷基为4-12元杂环烷基，优选为4、5、6或7元单环或双环螺环的杂环烷基，杂原子为n，个数为1或2个，更优选为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或2-氮杂螺[3.3]庚烷基。

101、在本发明一任选实施方案中，环a和环b分别独立地为不存在、c3-12环烷基或3-12元杂环烷基，所述c3-12环烷基和3-12元杂环烷基分别任选地被一个或多个ra取代。

102、在本发明一任选实施方案中，环a和环b分别独立地为不存在、氮杂环丁基、环己基、哌啶基、哌嗪基或2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述环己基、哌啶基、哌嗪基和2-氮杂螺[3.3]庚烷基分别任选地被一个或多个ra取代。

103、在本发明一任选实施方案中，取代基ra的个数为1个、2个、3个或4个。

104、在本发明一任选实施方案中，各ra独立地为＝o、f、cl、br、oh或nh2。

105、在本发明一任选实施方案中，环a为不存在、

106、在本发明一任选实施方案中，环b为不存在、

107、在本发明一任选实施方案中，中，当环a和环b为不存在时，l1、l2和l3不同时为单键。

108、在本发明一任选实施方案中，为

109、在本发明一任选实施方案中，中，l1为单键或-c1-6烷基-s(o)2-；环a为任选地被1个、2个、或3个ra取代的4-8元杂环烷基(4-8元杂环烷基可以通过杂原子与l2相连接)；l2为-c1-6烷基-、-c1-6烷基-o-c1-6烷基-或-c1-6烷基-s(o)2-；l3为-o-c1-6烷基-n(r22)-、-o-c1-6烷基-o-或-c2-6炔基-。

110、在本发明一任选实施方案中，中，环a和环b分别独立地为c3-6环烷基或4-8元杂环烷基，所述c3-6环烷基和4-8元杂环烷基分别独立地任选地被1个、2个、或3个ra取代；l2为单键、-c1-6烷基-或-c1-6烷基-n(r22)-；l3为单键、-c1-6烷基-o-、-c1-6烷基-n(r22)-或-c2-6炔基-。

111、在本发明一任选实施方案中，中，l1为-c1-6烷基-s(o)2-、-c1-6烷基-s(o)2-n(r22)-或-c1-6烷基-n(r22)-；l2为-c1-6烷基-或-c1-6烷基-o-c1-6烷基-；l3为-o-或-o-c1-6烷基-o-。

112、在本发明一任选实施方案中，为

113、

114、

115、在本发明一任选实施方案中，为

116、较佳地，r3为卤素、c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基和c3-6环烷基分别任选地被1个、2个或3个r31取代，各r31独立地为卤素。

117、较佳地，r3为卤素、c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基和c3-6环烷基分别任选地被1个、2个或3个r31取代，各r31独立地为被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基。

118、在本发明一任选实施方案中，所述化合物为式(ⅱ)或(ⅲ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，

119、

120、其中，r1和的定义如本发明所述。

121、较佳地，式(ⅱ)或(ⅲ)中，r1为c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被1个、2个或3个r11取代。更佳地，r1为c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被1个、2个或3个r11取代，r11为oh。

122、在本发明一优选实施方案中，式(i)所示的化合物为式(iv)所示的化合物：

123、

124、r3为c3-6环烷基，所述c3-6环烷基任选地被1个或2个r31取代；各r31独立地为被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基；

125、环a和环b分别独立地为4-8元杂环烷基；l2为-c1-6烷基；l1和l3为单键。

126、在本发明一优选实施方案中，式(i)中，

127、e1为-c(＝o)-；

128、r1为c1-6烷基、-o-c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基、所述-o-c1-6烷基和所述c3-6环烷基分别任选地被1个、2个或3个r11取代；

129、r2为h；

130、r3为卤素、c1-6烷基或c3-6环烷基，所述c1-6烷基和所述c3-6环烷基分别任选地被1个或多个r31取代；

131、为

132、中，l1为单键或-c1-6烷基-s(o)2-；环a为任选地被1个、2个、或3个ra取代的4-8元杂环烷基；l2为-c1-6烷基-、-c1-6烷基-o-c1-6烷基-或-s(o)2-；l3为-o-、-n(r22)-、-o-c1-6烷基-o-、-c1-6烷基-o-c1-6烷基-o-或-c2-6炔基-；

133、中，环a和环b分别独立地为c3-6环烷基或4-8元杂环烷基，所述c3-6环烷基和4-8元杂环烷基分别独立地任选地被1个、2个、或3个ra取代；l2为单键、-c1-6烷基-或-c1-6烷基-n(r22)-；l3为单键、-c1-6烷基-o-、-c1-6烷基-n(r22)-或-c2-6炔基-；

134、中，l1为-c1-6烷基-s(o)2-、-c1-6烷基-s(o)2-n(r22)-或-c1-6烷基-n(r22)-；l2为-c1-6烷基-或-c1-6烷基-o-c1-6烷基-；l1为-o-或-o-c1-6烷基-o-；

135、环c为5-10元杂芳基；

136、各r11独立地为卤素；

137、各r31的定义为情形1或情形2：

138、情形1；各r31独立地为卤素；

139、情形2：各r31独立地为被1个、2个或3个卤素取代的c1-6烷基；

140、各r22独立地为h或c1-6烷基；

141、r为1或2、3或4。

142、在本发明一优选实施方案中，所述化合物具有如下所示结构、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

143、

144、

145、

146、

147、

148、

149、

150、本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物、其互变异构体、其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药以及药学上可接受的赋形剂。

151、本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、其立体异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药或上述药物组合物在制备用于治疗或预防与irak4相关疾病药物中的用途。

152、根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备治疗或预防与irak4相关疾病药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关疾病、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或cns病症疾病。

153、根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备治疗或预防与irak4相关疾病药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部或头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮藓、前列腺增生、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头装瘤、精原细胞瘤、黑素瘤、abc dlbcl、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤t细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、冒烟型惰性多发性骨髓瘤、白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤dlbcl、慢性淋巴细胞性白血病cll、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstroms′s macroglobulinemiawm)脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或浆细胞瘤或血管内大b细胞淋巴瘤、阿尔茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(huntington′s disease)、大脑缺血或有创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植或移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病、眼病，如眼过敏、结膜炎、干眼症或春季结膜炎、影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；自身免疫性血液病症，如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬－约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、字体免疫性发炎性肠病、肠易综合症、乳糜泻、齿根骨膜炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷弗氏病(grave′s disease)、肉瘤病、干眼症、春季结膜角膜炎、间质性肺纤维化、牛皮藓性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、血管炎、间质性膀胱炎、憩室炎、肾小球肾炎、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢症、肥胖、胎儿生长缓慢、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病(paget′s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、copd、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(addison′s disease)、扁平苔藓、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺－许兰紫斑病(henoch-schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、肝纤维化、肾纤维化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、心脏纤维化、银屑病、克罗恩病、炎症性肠病、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬化病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮藓、牛皮藓性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周其综合症或骨关节炎病症疾病。

154、本发明的第四方面，本发明提供一种如式ii-1或ii-2所示的化合物：

155、

156、其中，r4和r5独立地为h或-boc；r1、r2、r3、l1、l2、r、环a和环b的定义均同前所述。

157、所述的如式ii-1所示的化合物优选

158、

159、

160、所述的如式ii-2所示的化合物优选

161、术语和定义

162、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的和均表示，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

163、除非另有说明，用于本发明申请，包括本技术说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。

164、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本技术的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。

165、除非另有规定，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

166、除非另有规定，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。

167、除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。

168、除非另有规定，术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

169、除非另有规定，术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。

170、除非另有规定，术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。

171、除非另有规定，术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。

172、依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括e和z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。

173、当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(r)和(s)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

174、旋光性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的d和l形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，s和r形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的色谱柱上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(hplc)法也可以采用超临界流体色谱法(sfc)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。

175、除非另有规定，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。

176、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

177、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

178、除非另有规定，术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

179、除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。当取代基个数是多个时，每个取代基是独立的，可以相同也可以不同，例如“环a和环b任选地被1个或多个ra取代”，每个ra是独立的，可以相同也可以不同。

180、除非另有规定，术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

181、除非另有规定，当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l2为-c1-6烷基-n(r22)-，此时-c1-6烷基-n(r22)-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和环b构成，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和环b构成。

182、除非另有规定，术语“c1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-6烷基包括c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6和c5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-6烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

183、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

184、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤代”可与术语“卤素取代”互换使用。

185、除非另有规定，或“卤素取代的烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。

186、除非另有规定，“c2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述c2-6烯基包括c2-4、c2-3、c4、c3和c2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。c2-6烯基的实施例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。

187、除非另有规定，“c2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述c2-6炔基包括c2-4、c2-3、c4、c3和c2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。c2-6炔基的实施例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。

188、除非另有规定，术语“c3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，，，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述c3-8环烷基包括c3-6、c3-5、c4-8、c4-6、c4-5、c5-8或c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。

189、除非另有规定，术语“c3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述c3-6环烷基包括c3-5、c4-5和c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

190、除非另有规定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

191、术语“杂环烷基”，其包括单环和双环饱和体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。

192、除非另有规定，c4-9杂环烷基可以为4-9元杂环烷基，术语“4-9元杂环烷基”或者“3-12元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至9个或者12个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-9元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。例如4-9元杂环烷基包括但不限于4元、5元、6元、7元、8元、9元。4-9元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。

193、术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自b、n、o和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。

194、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

195、除非另有规定，术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

196、除非另有规定，术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。

197、本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

198、(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

199、(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

200、(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

201、(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

202、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

203、本发明所用试剂和原料均市售可得。

204、本发明的积极进步效果在于：本发明至少具有如下技术效果至少之一：

205、(1)本发明提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的降解irak4的化合物，可以用于有效治疗irak4相关的疾病、病症。

206、(2)本发明化合物对irak4蛋白的降解活性达到了nm级，表现出优异的降解效果，并呈剂量依赖性。