小檗胺衍生物及其制备方法和在抗病毒以及治疗白细胞减少症方面的应用

本发明属于医药，具体地说，本发明涉及一种小檗胺衍生物及其制备方法和在抗病毒以及治疗白细胞减少症方面的应用。

背景技术：

1、小檗胺(结构式如下)是存在于小檗属植物中的一种双苄基异喹啉类生物碱，具有多种生物活性。小檗胺二盐酸盐已经上市，通用名为盐酸小檗胺片，商品名升白安，用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，亦可用于预防癌症放疗、化疗后白细胞减少。我们研究团队最近研究发现小檗胺具有明确的抗埃博拉病毒(ebola virus，ebov)活性，其靶向作用于埃博拉病毒的gpcl蛋白，在ebov感染的小鼠模型上100mg/kg感染前1天给药可实现100％保护(空白对照组0％)；100mg/kg感染后1天给药可达到83％保护(空白对照组0％)(actapharm.sin.b.2022，https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.05.023)。此外，另据报道，小檗胺可通过阻止s-蛋白介导的膜融合发挥抗新冠病毒(sars-cov-2)活性，体外抗sars-cov-2的ec50为1.73-1.89μm(plos neglect trop d.2022,https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010363)。

2、

3、然而，在针对小檗胺的后期开发过程中，我们发现小檗胺的药代动力学性质稍差，icr小鼠口服25mg/kg，cmax仅为704ng/ml,auc0-t为8552ng/ml·h。另据盐酸小檗胺片的使用说明所述，盐酸小檗胺片为28mg/片，用法用量为一日3次，一次4片。以上给药方式表明，小檗胺可能存在药代动力学性质不佳，吸收较差，因此给药剂量偏高，单次剂量达到112mg，日服剂量高达336mg。据此，寻找药代动力学性能更优的衍生物或类似物很有必要。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一系列小檗胺衍生物。

2、本发明的又一目的是提供小檗胺衍生物的制备方法。

3、本发明的又一目的是提供一种含有小檗胺衍生物的组合物。

4、本发明的又一目的是提供小檗胺衍生物在治疗和预防抗病毒药物中应用。

5、本发明的又一目的是提供小檗胺衍生物在治疗和预防白细胞减少症药物中的应用。

6、术语定义

7、在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。

8、如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”“其”用于是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。

9、如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。

10、如本文所用，术语“疾病”或“病患”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状。

11、如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

12、技术主题一

13、本发明提供了具有如式i或式ii所示结构的小檗胺衍生物、其异构体或其药用盐：

14、

15、r代表：

16、

17、其中：

18、r1和r2分别独立的代表h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、—(ch2)moh、—(ch2)moch3；

19、r3代表h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、—cf3、—ch2cl、—ch2f、—ch2nryrx、—nryrx；

20、x代表—ch2—、—o—、—s—、—nra—、—chnryrx—；

21、ry、rx和ra分别独立的代表h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；

22、n1和n2独立的代表0，1，2；

23、m代表1、2、3。

24、在本发明的一些优选实施方案中，所述r1和r2分别独立的代表h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

25、在本发明的一些优选实施方案中，所述r3选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、—nryrx、—cf3。

26、在本发明的一些优选实施方案中，所述衍生物包括如下结构：

27、

28、

29、在本发明的一些优选实施方案中，所述药用盐为式i或式ii所示衍生物与无机酸或有机酸形成的盐。

30、所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等。

31、在本发明的一些优选实施方案中，所述药用盐为盐酸盐或、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸、酒石酸、马来酸。

32、如本文所用，“异构体”是指式i或式ii所示的小檗胺衍生物含有一个或多个不对称中心的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物、单一非对映异构体、几何异构体等的形式存在。这些化合物可以由符号“r”或“s”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型。

33、技术主题二

34、本发明还提供了式i或式ii所示化合物的合成方法，包括以下步骤：

35、

36、或者

37、

38、反应条件：溶剂为二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺；碱为三乙胺或碳酸钾；催化剂为4-二甲氨基吡啶。

39、技术主题三

40、本发明提供一种组合物，包括式i或式ii所述的小檗胺衍生物、其异构体或其药用盐。

41、进一步地，“药物组合物”还可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。

42、如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。

43、例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。

44、当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。

45、用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

46、本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

47、技术主题四

48、本发明还提供了式i或式ii所示小檗胺衍生物、其异构体或其药用盐在制备抗病毒药物中的应用。

49、进一步地，所述抗病毒选自抗埃博拉病毒、抗冠状病毒、抗登革热病毒、抗寨卡病毒或抗流感病毒。

50、进一步地，所述冠状病毒选自sars-cov、sar-cov-2、mers-cov、hcov 229 e。

51、技术主题五

52、本发明还提供了式i或式ii所示小檗胺衍生物、其异构体或其药用盐在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。

53、进一步地，所述白细胞减少症为癌症放疗、化疗后白细胞减少症或者各种原因引起的白细胞减少症。

54、本发明的有益效果如下：

55、本发明提供了一类小檗胺衍生物，经验证，具有良好的抗病毒和治疗白细胞减少症的效果，药代动力学较小檗胺更理想。