CD38调节抗体的制作方法

背景技术：

1、cd38是具有酶活性的ii型膜受体糖蛋白，特别适合作为重要adp-核糖基环化酶，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生环状二磷酸腺苷核糖(cadpr)。cd38还可以将nad+水解成adpr。产生的adpr可以调节免疫反应，因为adpr是在制造免疫抑制性腺苷的路径的上游。不同细胞外刺激可以诱导cadpr产生。cadpr对于动员细胞内钙储备至关重要，细胞内钙储备参与许多细胞功能，如细胞增殖、分化、粘着及信号转导。cd38最初被鉴别为白细胞活化标记物，但起到受体和胞外酶双重作用，被赋予细胞信号传导和细胞动态平衡活性。cd38已与各种人类疾病相关联，包括恶性病，如慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤和卵巢癌(quarona v等人,2013；wei w等人,2014)。

2、cd38被见于参与免疫反应的许多细胞类型(简称为免疫细胞)的表面上，包括效应细胞，如t和b淋巴细胞以及nk细胞，而且还包括免疫抑制细胞，如调节性t和b细胞、骨髓源性抑制细胞(mdsc)或肿瘤相关巨噬细胞(chevrier s等人,2017)。例如，就肺癌患者而言，抗pd-1治疗诱导pd-1表达性t细胞增殖，这些t细胞高水平表达cd38(kamphorst ao等人,2017)。cadpr介导和cd38介导的ca2+信号传导对于免疫细胞的生物活性，特别是对于调节生理和病理状况中免疫反应的重要性在文献中已有描述(morandi f等人,2015；rah sy等人,2015)。

3、处于所有疾病分期的多发性骨髓瘤患者以及预后不良的cll患者体内的癌细胞都高水平表达cd38。通过产生主要用作cd38拮抗剂或抑制剂的化合物，已开发出各种cd38靶向疗法(de weers m等人,2011；van de donk nw等人,2016；horenstein al等人,2017)。充当cd38激动剂的抗cd38单克隆抗体(如名为ib4的单克隆抗体)还以诱导钙离子动员、cd38脱落、nk细胞介导的细胞毒性、细胞因子分泌(特别是白细胞介素6和干扰素γ)及人t淋巴细胞增殖等活性为特征，并且被修饰用于释放免疫毒素(malavasi f等人,2008；hara-yokoyama m等人,2008；frasca l等人,2006；karakasheva t等人,2015)。此类针对免疫细胞的积极作用可能与诱导ca2+动员、抑制cd38酶活性和/或活化细胞内信号传导路径相关。

4、已开发出靶向、直接杀灭cd38表达性肿瘤细胞的单克隆抗体并且这些单克隆抗体在诊所中显示出有前景的结果。不过，此类抗cd38抗体的活性可局限于在癌细胞表面上高水平表达cd38的肿瘤。在实体肿瘤中，cd38的表达在肿瘤细胞上一般较低或不存在，并且可能与肿瘤浸润效应免疫细胞和抑制性免疫细胞相关联。因此，仍需要这样一类抗cd38抗体，这些抗体呈现由不同组分的组合引起的活性，如cd38特异性激动或调节特性和靶向细胞杀灭或活化，以及与药物开发的适应性，并且可以被开发用于治疗癌症，特别是用于治疗实体癌和血液癌症。

技术实现思路

1、在一些实施例中，本发明提供新颖cd38调节抗体药剂。在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是特异性结合至cd38，特别是特异性结合至人cd38，在许多实施例中特异性结合至人cd38胞外域中的位点的抗体或抗原结合片段。

2、在一些实施例中，提供的抗体或抗原结合片段调节cd38的一个或多个特征。也就是说，在一些实施例中，相较于提供的抗体不存在的情形，当该抗体存在时，cd38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应可检测地改变。替代地或另外，在一些实施例中，当提供的抗体存在时，cd38的水平和/或活性、和/或其一种或多种下游效应与存在参照cd38调节抗体药剂(例如具有已知所希望的属性；例如已知能够激动cd38的一个或多个特征的参照抗cd38抗体，如ib-4)时在相当的条件下所观察到的相当或更高。

3、在许多实施例中，当提供的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)存在时，cd38的一个或多个特征增强。例如，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)的存在与免疫细胞活化和/或增殖增加相关。因此，提供的cd38调节抗体药剂在本文中通常被称为“激动剂”。不过，本领域的技术人员应了解，本公开的传授内容不受提供的抗体或其抗原结合片段的具体作用机制限制。提供的抗体的相关结构性和/或功能性特征在本文中有描述且不言自明。

4、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如cd38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对某些免疫效应细胞(例如nk细胞和/或t细胞)的影响来表征。替代地或另外，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如cd38抗体或抗原结合片段)可以例如通过对免疫抑制细胞的影响来表征。例如，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂针对免疫效应细胞如nk细胞和t细胞展示出活化特性，和/或针对高水平表达cd38的细胞如免疫抑制细胞或肿瘤细胞(例如在每种情况下，在表面上表达cd38的细胞)展示出细胞毒性特性。替代地或另外，在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是通过一个或多个特征表征，这一个或多个特征与结合至人cd38胞外域中的特定表位相关联和/或使这些抗体药剂特别适合药物使用和/或制造。

5、提供的技术，包括提供的cd38调节抗体药剂(例如提供的抗体或其抗原结合片段(或其变体))、包括这些抗体药剂的组合物和/或其用途可用于医药。在一些实施例中，这些提供的技术可用于癌症疗法和/或预防。

6、在一个方面，提供了抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)，其中所述抗体或其片段：

7、-针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；

8、-相较于达雷木单抗(daratumumab)，在相同或大体上相同的条件下，针对cd38+靶细胞不展现补体依赖性细胞毒性(cdc)或展现降低的cdc活性；以及

9、-诱导免疫效应细胞活化。

10、在一些实施例中，具有以上特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段是或来源于例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-306。具有以上特征的抗体或其抗原结合片段可以替代地来源于acd38-a-327。

11、所述抗cd38抗体或其抗原结合片段的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性可以在体外使用如实例中所描述的分析，例如使用cd38+daudi细胞作为靶细胞且使用人pbmc细胞作为效应细胞测定，其中靶细胞与效应细胞的比率是约50比1至约25比1。

12、针对cd38+靶细胞的补体依赖性细胞毒性(cdc)活性可以在体外使用如实例中所描述的分析，例如使用cd38+daudi和/或raji细胞，在10％的补体存在下测定。cdc活性可以在人补体存在下，通过用递增浓度至最高10μg/ml的抗体处理靶细胞来测定。在一些实施例中，cdc活性是在10％的补体存在下，通过测量cd38+细胞，即cd38+daudi细胞的最大细胞裂解百分比测定。给定抗体的最大裂解量可在各实验之间变化。因此，考虑用于测量cdc活性的其它度量是有帮助的，包括例如ec50值、和/或最大裂解％和/或ec50相较于参照抗体(如达雷木单抗)的倍数差异。因此，确定与达雷木单抗相比cdc活性的降低可以参考最大裂解％、ec50和/或任一值相较于达雷木单抗的倍数变化。

13、在本发明的一个优选实施例中，提供的cd38调节抗体药剂可不展现cdc，或可展现cdc：

14、a)其ec50比达雷木单抗高至少0.5倍(或更优选地高至少1倍)；或

15、b)在10％的补体存在下的raji和/或daudi细胞中测量的最大裂解％不超过达雷木单抗所展现的最大裂解％的一半；

16、当然，达雷木单抗的cdc是在相同或大体上相同的条件测定以供比较。这些抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327。cdc活性可使用最多约10μg/ml的抗体浓度测定。技术人员应了解，当测定细胞的最大裂解量时，由于最大细胞裂解可能在较低抗体浓度下发生，故并不总是需要10μg/ml浓度，但必要时，仍可以使用10μg/ml。

17、在一些实施例中，与达雷木单抗相比cdc活性的降低为在相同或大体上相同条件下，抗体或其抗体结合片段的ec50比达雷木单抗的ec50高至少约0.5倍(即，高至少约1.5倍)、或优选高至少约1倍(即，高至少约2倍)。例如，在10％的补体存在下，所述抗体或其抗体结合片段针对daudi细胞和/或raji的ec50比达雷木单抗的ec50高至少约0.5倍、或优选地高约1倍。在一些此类实施例中，具有此类特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348。

18、在一些实施例中，与达雷木单抗相比cdc活性的降低为在相同或大体上相同的条件下，最大裂解％不超过达雷木单抗所展现的最大裂解％的一半。例如，在10％的补体存在下的raji和/或daudi细胞中测量的最大裂解％不超过达雷木单抗所展现的最大裂解％的一半。在一些此类实施例中，具有此类特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323或acd38-a-306。

19、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)不展现cdc。在一些此类实施例中，具有此类特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-327。

20、在一些实施例中，所述抗体或其片段(或其变体)通过cdc引起表达cd38+的daudi细胞的小于60％裂解。在一些实施例中，所述抗体或其片段通过cdc引起表达cd38+的细胞的小于约50％、小于约40％、小于约30％或小于约20％裂解。在一些实施例中，所述抗体或其片段通过cdc引起表达cd38+的细胞小于约60％裂解，但超过约10％裂解。裂解百分比可以在10％的补体和递增浓度至最高10μg/ml的抗体存在下的daudi细胞中测量。在一些实施例中，具有以上特征的抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323或acd38-a-306。

21、在一些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段(或其变体)以至少约0.05μg/ml的ec50诱导针对cd38+daudi和/或raji细胞的cdc(并任选地通过cdc引起此类表达cd38+的细胞的小于60％裂解)。针对cd38+daudi和/或raji细胞的ec50值是至少约0.05μg/ml的此类抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323、acd38-b-348或acd38-a-306。在一些实施例中，所述抗体或其片段以至少约0.05μg/ml、至少约0.10μg/ml或至少约0.15μg/ml的ec50诱导针对cd38+daudi和/或raji细胞的cdc(并任选地在最高约10μg/ml抗体浓度下通过cdc引起此类表达cd38+的细胞的小于60％裂解)。针对cd38+daudi和/或raji细胞的ec50值是至少约0.15μg/ml的抗cd38抗体或其抗原结合片段包括作为或来源于acd38-b-348或acd38-a-306的抗体或其片段。

22、在一些实施例中，所述抗体是或来源于acd38-b-348。此类抗体针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；针对cd38+靶细胞展现的cdc活性低于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下所展现的cdc活性(例如，如本文中所描述测量的ec50值可以是达雷木单抗的ec50值的至少两倍)；诱导免疫效应细胞活化；诱导t细胞增殖；诱导细胞因子分泌增加，所述细胞因子包括il-2、ifnγ、tnfα、gm-csf及il-10；并且诱导nk细胞活化。这些抗体还可对cd38环化酶活性展现微小抑制作用。

23、在一些实施例中，所述抗体是或来源于acd38-a-323。此类抗体针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；针对cd38+靶细胞展现的cdc活性低于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下所展现的cdc活性(例如，如本文中所描述测量的最大裂解％可以小于达雷木单抗的最大裂解％的一半)；诱导免疫效应细胞活化；诱导t细胞增殖；诱导细胞因子分泌增加，所述细胞因子包括gm-csf；对cd38的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)水解酶活性展现抑制作用；并且对cd38环化酶活性展现刺激作用。

24、在一些实施例中，所述抗体是或来源于acd38-b-329。此类抗体针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；针对cd38+靶细胞展现的cdc活性低于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下所展现的cdc活性；诱导免疫效应细胞活化；诱导t细胞增殖；并且诱导细胞因子分泌增加，所述细胞因子包括il-2、tnfα、gm-csf及il-10。

25、在一些实施例中，所述抗体是或来源于acd38-a-306。此类抗体针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；针对cd38+靶细胞展现的cdc活性低于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下所展现的cdc活性(例如，如本文中所描述测量的最大裂解％可以小于达雷木单抗的最大裂解％的一半)；诱导t细胞增殖增加；诱导细胞因子分泌增加，所述细胞因子包括il-2、tnfα、ifnγ及il-10；诱导免疫效应细胞活化；并且对cd38 nad水解酶活性和cd38环化酶活性展现抑制作用。

26、在一些实施例中，所述抗体是或来源于acd38-a-327。此类抗体针对cd38+靶细胞展现抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性；针对cd38+靶细胞展现的cdc活性低于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下展现的cdc活性(或实际上完全不展现任何cdc活性)；可以诱导t细胞增殖(或在一些实施例中，不诱导t细胞增殖)；可以诱导免疫效应细胞活化(或在一些实施例中，不诱导t细胞增殖)；并且对cd38环化酶活性展现抑制作用。

27、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)针对表达cd38的细胞展现抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348。adcp活性可以通过报告基因细胞分析，测量表达fcgriia的作为效应细胞的jurkat细胞中的fcgriia接合来测定。效应细胞还表达nfat诱导的荧光素酶。所述分析中的靶细胞可以是表达cd38的raji细胞。可以测量nfat信号传导以测定活性。

28、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)可以诱导针对在体外产生的t reg细胞的adcp。这可以如实例中所论述进行测量。

29、在一些实施例中，例如当在测量fcgriia接合的报告基因细胞分析中测定adcp时，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)针对表达cd38的细胞不展现adcp活性。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323或acd38-a-306。

30、在一些实施例中，相较于达雷木单抗，在相同或大体上相同的条件下，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)诱导较大量的t细胞活化。在一些实施例中，t细胞活化是通过测量luc_报告基因jurkat细胞中的nfat信号传导来确定。在一些实施例中，如在luc_报告基因jurkat细胞中所测量，由抗cd38抗体或其抗原结合片段诱导的nfat信号传导比在相同或大体上相同的条件下测量的达雷木单抗的nfat信号传导要高至少约10％。在一些实施例中，nfat信号传导比在相同或大体上相同的条件下测量的达雷木单抗的nfat信号传导要高至少约15％、至少约20％或至少约30％。

31、在jurkat细胞中进行的nfat luc_报告基因分析中，可以在可溶性cd3单克隆抗体存在下以相对发光单位(rlu)测量nfat信号传导。cd3单克隆抗体可以是1μg/ml浓度并且jurkat细胞可以用约5μg/ml至约40μg/ml(例如10μg/ml)浓度的抗cd38抗体刺激。使用此类分析，当使用仅cd3刺激的rlu作为基线时，nfat信号传导可比在相同或大体上相同的条件下测量的达雷木单抗的nfat信号传导要高至少约30％。

32、t细胞活化还可以通过t细胞增殖增加和/或细胞因子分泌增加表征，其中所述细胞因子可选自以下组：il-2、tnf-α、ifn-γ、il-10及gm-csf。

33、t细胞增殖可以如实例中所述进行测量，例如培育72小时之后在10μg/ml抗体浓度下并且在0.1μg/ml或0.5μg/ml抗cd3抗体存在下测定。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段使cd4+和/或cd8+细胞的t细胞增殖相较于未处理细胞增加至少约20％。在一些实施例中，t细胞增殖相较于未处理细胞增加至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约40％。

34、优选地，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)使cd4+和/或cd8+细胞中的t细胞增殖相较于在相同或大体上相同的条件(例如在相同抗体浓度下培育72小时)下用人igg1处理的细胞增加至少约0.5倍(即，高达至少1.5倍)或至少1倍(即，高达至少2倍)或至少2倍(即，高达至少3倍)或至少3倍(即，高达至少4倍)。

35、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)诱导cd4+和/或cd8+细胞中选自以下组的细胞因子的分泌：il-2、tnf-α、ifn-γ、il-10和/或gm-csf，且细胞因子分泌量大于达雷木单抗在相同或大体上相同的条件下所诱导的分泌量。在一些实施例中，相较于达雷木单抗，抗cd38抗体或其抗原结合片段使gm-csf的分泌增加。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323、acd38-b-329或acd38-b-348。在一些实施例中，相较于达雷木单抗，抗cd38抗体或其抗原结合片段使il-2的分泌增加，例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348。在一些实施例中，相较于达雷木单抗，抗cd38抗体或其抗原结合片段使il-2、tnf-α、ifn-γ、il-10及gm-csf的分泌增加。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-329或acd38-b-348。细胞因子分泌可以如实例中所提供进行测量，例如在培育72小时之后在10μg/ml抗体浓度下测定。

36、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)诱导nk细胞活化。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348。nk细胞活化可以通过nk细胞增殖增加表征。nk细胞活化可以替代地或另外地通过显示细胞内ifng制造增加和/或脱粒标记物cd107a的表达增加测定。

37、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)对cd38 nad水解酶活性具有抑制作用。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323或acd38-a-306。对cd38 nad水解酶活性的抑制作用可以如实例的分析中所述，例如通过测量在jurkat细胞中e-nad+向5'-eamp的转化来测量。在一些实施例中，对cd38 nad水解酶活性的抑制作用比在igg非结合对照抗体存在下的cd38nad水解酶活性要低至少约10％，其由在jurkat细胞中e-nad+向5'-eamp的转化所测量。在一些实施例中，抑制作用可比在igg非结合对照抗体存在下的cd38 nad水解酶活性要低至少约15％、至少约20％或至少约25％。

38、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)使cd38 nad水解酶活性的降低不低于在igg非结合对照抗体存在下的cd38 nad水解酶活性的约25％，其由在jurkat细胞中e-nad+向5'-eamp的转化所测量。优选地，所述抗体使cd38 nad水解酶活性的降低不低于在igg非结合对照抗体存在下的cd38 nad水解酶活性的约30％、不低于约40％或不低于约50％。优选地，所述抗体使cd38 nad水解酶活性的降低在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性的在25％-95％之间、在约30％-90％之间或在约40％至90％之间。这意味着，在抗cd38抗体或其抗原结合片段存在下，在jurkat细胞中仍存在cd38 nad水解酶活性，不过其量相较于在igg非结合对照抗体存在下的情形减少。

39、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)对cd38环化酶活性具有刺激作用。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323。针对cd38环化酶活性的刺激作用可以如实例的分析中所述，例如通过测量在jurkat细胞中ngd+向cgdpr的转化来测量。在一些实施例中，对cd38环化酶活性的刺激作用可比在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性要高至少10％，其由在jurkat细胞中nad+向cgdpr的转化所测量。在一些实施例中，刺激作用可比在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶要高至少约15％、高至少约20％、高至少约25％、高至少约50％、高至少约100％、高至少约200％、高至少约300％、高至少约400％。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段对cd38环化酶的刺激作用高于达雷木单抗。

40、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)对cd38环化酶活性具有抑制作用。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327。对cd38环化酶活性的抑制作用可以如实例的分析中所述，例如通过测量在jurkat细胞中ngd+向cgdpr的转化来测量。对cd38环化酶活性的抑制作用可使cd38活性相较于在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性降低至少10％，其由在jurkat细胞中nad+向cgdpr的转化所测量。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段对cd38环化酶具有抑制作用，其抑制作用小于在相同或大体上相同的条件下达雷木单抗针对cd38环化酶活性的抑制作用。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段使cd38环化酶活性的降低不低于在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性的约25％，其由在jurkat细胞中ngd+向cgdpr的转化所测量。优选地，所述抗体使cd38环化酶活性的降低不低于在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性的约30％、不低于约40％或不低于约50％。优选地，所述抗体使cd38环化酶活性的降低在igg非结合对照抗体存在下的cd38环化酶活性的在25％-95％之间、在约30％-90％之间或在约50％至90％之间。这意味着，在抗cd38抗体或其抗原结合片段存在下，在jurkat细胞中仍存在cd38环化酶活性，不过其量相较于在igg非结合对照抗体存在下的情形减少。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327。

41、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段(或其变体)对cd38环化酶活性具有抑制作用且对cd38 nad水解酶活性具有抑制作用。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a306。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段对cd38环化酶活性具有刺激作用并且对cd38 nad水解酶活性具有抑制作用，例如抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323。

42、经显示，达雷木单抗抑制环化酶活性并刺激nad水解酶活性。相比之下，本发明的抗体刺激环化酶活性，对环化酶活性没有影响，或对环化酶活性的抑制程度低于达雷木单抗(例如在本发明抗体存在下的环化酶活性是在达雷木单抗存在下在相同或大体上相同的条件下的环化酶活性的至少两倍)并且本发明的抗体对nad水解酶活性没有影响或这些抗体抑制nad水解酶活性。

43、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有acd38-a-323等等的序列的抗体举例说明，所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分，例如包含作为可变重链互补性决定区3的acd38-a-323-hcdr3氨基酸序列(seq idno:3)，和/或在一些实施例中包含acd38-a-323hcdr1(seq id no:1)和hcdr2(seq id no:2)序列中的一个或两个，和/或与acd38-a-323竞争结合人cd38胞外域。

44、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有acd38-a-306等等的序列的抗体举例说明，所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分，例如包含作为可变重链互补性决定区3的acd38-a-306-hcdr3氨基酸序列(seq idno:11)，和/或在一些实施例中包含acd38-a-306hcdr1(seq id no:9)和hcdr2(seq id no:10)序列中的一个或两个，和/或与acd38-a-306竞争结合人cd38胞外域。

45、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有acd38-b-329等等的序列的抗体举例说明，所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分，例如包含作为可变重链互补性决定区3的acd38-b-329-hcdr3氨基酸序列(seq idno:19)，和/或在一些实施例中包含acd38-b-329hcdr1(seq id no:17)和hcdr2(seq idno:18)序列中的一个或两个，和/或与acd38-b-329竞争结合人cd38胞外域。

46、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有acd38-b-348等等的序列的抗体举例说明，所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分，例如包含作为可变重链互补性决定区3的acd38-b-348-hcdr3氨基酸序列(seq idno:27)，和/或在一些实施例中包含acd38-b-348hcdr1(seq id no:25)和hcdr2(seq idno:26)序列中的一个或两个，和/或与acd38-b-348竞争结合人cd38胞外域。

47、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂是以在通用抗体或药剂中具有acd38-a-327等等的序列的抗体举例说明，所述抗体药剂是或包含其一个或多个抗原结合片段或部分，例如包含作为可变重链互补性决定区3的acd38-a-327-hcdr3氨基酸序列(seq idno:35)，和/或在一些实施例中包含acd38-a-327hcdr1(seq id no:33)和hcdr2(seq idno:34)序列中的一个或两个，和/或与acd38-a-327竞争结合人cd38胞外域。

48、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段结合至人cd38，其kd在10-8m范围内或更低(例如在10-9m范围内、在10-10m范围内、在10-11m范围内或更低)。在一些实施例中，kd是10-11m至10-8m。可通过标准方法，包括表面等离子体共振(spr)，如biacore分析或使用forte bio octet系统进行的分析，获得kd以评价所述抗体或其抗原结合片段的结合亲和力。

49、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂(例如抗体或其抗原结合片段)结合至人cd38上acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348所结合的表位。在一些实施例中，这些提供的cd38调节抗体药剂可以结合至人cd38胞外域。在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂可以结合至cd38的表位(例如当使用如本文中所描述或本领域中另外已知的一种或多种分析评估时)。在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可以结合至人和食蟹猕猴cd38(例如结合至人和食蟹猕猴cd38上的细胞外表位)，其kd值在10-8m范围内或更低(例如在10-9m范围内或更低)。

50、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段结合至突变型人cd38(相较于非突变型人cd38(seq id no:47))，其中在突变型人cd38中，274位的丝氨酸残基被苯丙氨酸取代。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-327、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-323。

51、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段结合至突变型人cd38(相较于非突变型人cd38(seq id no:47))，其中在突变型人cd38中，202位的天冬氨酸残基被甘氨酸残基取代。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-327、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-323或acd38-a-306。

52、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段结合至突变型人cd38(相较于非突变型人cd38(seq id no:47))，其中在突变型人cd38中，274位的丝氨酸残基被苯丙氨酸取代且202位的天冬氨酸残基被甘氨酸残基取代。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-327、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-323。

53、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段不结合至突变型人cd38或以较低亲和力结合至突变型人cd38(相较于非突变型人cd38(seq id no:47))，其中在突变型人cd38中，274位的丝氨酸残基被苯丙氨酸取代；并且结合至突变型人cd38，其中在突变型人cd38中，202位的天冬氨酸残基被甘氨酸残基取代。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-306。

54、此外，本公开提供了可用于鉴别和/或表征如本文所描述的特别有用的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)的程序(图1)(例如通过某些结构性和/或功能性特征表征抗cd38抗体或其抗原结合片段，如特异性结合至人cd38(例如结合至其细胞外表位)、包括一个或多个如本文所描述的cdr序列元件(且尤其是包括hcdr3序列元件，任选地组合hcdr1和/或hcdr2元件)、如本文所描述的细胞活化活性、如本文所描述的细胞毒性活性(例如针对在表面上具有相对较高cd38水平的免疫调节细胞)及其组合)。在一些实施例中，本文所描述的特别有用的抗cd38抗体是通过多种此类特征表征。在一些实施例中，一种或多种本文所描述的抗体可以表征为cd38调节抗体药剂。

55、因此，如本文中举例说明，包含acd38-a-323序列(特别是acd38-a-323-hcdr3(seqid no:3)和/或acd38-a-323-lcdr3(seq id no:7))、cd38-a-306序列(特别是acd38-a-306-hcdr3(seq id no:11)和/或acd38-a-306-lcdr3(seq id no:15))、acd38-b-329序列(特别是acd38-b-329-hcdr3(seq id no:19)和/或acd38-b-329-lcdr3(seq id no:23))、acd38-a-327序列(特别是acd38-a-327-hcdr3(seq id no:35)和/或acd38-a-327-lcdr3(seq id no:39)、或acd38-b-348序列(特别是acd38-b-348-hcdr3(seq id no:27)和/或acd38-b-348-lcdr3(seq id no:31))的某些抗体和/或抗原结合片段是通过这些所希望的结构性和/或功能性特征表征；这些抗体和/或其抗原结合片段(及其变体)在本文中可称为cd38调节抗体药剂。此外，根据本公开，抗体和其抗原结合片段与acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348竞争，可以是特别有用的抗体；这些抗体和/或其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

56、本文所描述的抗体(和/或其抗原结合片段)可特别适用于医药(例如特别适用于治疗和/或预防，例如治疗癌症)，和/或用于需要或涉及靶向人cd38胞外域内的表位，如人cd38胞外域内标识为acd38-b-ep(关于acd38-b-348和acd38-b-329)，或acd38ep-a和acd38ep-b(关于cd38-a-327)的表位的方法。提供的抗体或其抗原结合片段可以被制备为呈现最适当的同型，特别是选自以下组的人同型：igg1、igg2、igg3及igg4同型抗体，更特别地是人igg1。

57、在一个方面，本发明提供acd38-a-323-hcdr3氨基酸序列和包括该氨基酸序列的多肽，例如包含acd38-a-323-hcdr3氨基酸序列(seq id no:3)作为可变重链互补性决定区3的抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，此类抗体或抗原结合片段还可以通过另外包含如下acd38-a-323氨基酸序列元件表征：

58、a)作为可变重链互补性决定区1的acd38-a-323-hcdr1氨基酸序列(seq id no:1)；和/或

59、b)作为可变重链互补性决定区2的acd38-a-323-hcdr2氨基酸序列(seq id no:2)。

60、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可另外按正确次序包含以上所定义的可变重链互补性决定区(即，acd38-a-323氨基酸序列元件)，这些可变重链互补性决定区特定地通过抗体构架序列隔开，如acd38-a-323-hcdr123氨基酸序列(seq id no:4)中所包括的构架序列，特别是用于正确地发挥其结合和功能性特性。例如，在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可包含acd38-a-323-hcdr123氨基酸序列(seq id no:4，或其hcdr1、hcdr2和hcdr3序列)且任选地包含：

61、a)作为可变轻链互补性决定区1的acd38-a-323-lcdr1氨基酸序列(seq id no:5)；

62、b)作为可变轻链互补性决定区2的acd38-a-323-lcdr2氨基酸序列(seq id no:6)；以及

63、c)作为可变轻链互补性决定区3的acd38-a-323-lcdr3氨基酸序列(seq id no:7)。

64、因此，在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含acd38-a-323-hcdr123氨基酸序列(seq id no:4)的可变重链。优选地，如实例中所描述，这些分离的抗体或其抗原结合片段还包括含acd38-a-323-lcdr123氨基酸序列(seq idno:8)的可变轻链。

65、在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含以下序列的可变重链：

66、gsissgsyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargspyrwynyyymdv(seq id no:72)

67、和/或含以下序列的可变轻链：

68、rasqsisswlawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqhrsyppt(seq id no:73)。

69、在一些实施例中，acd38-a-323的可变重链序列包含以下序列：

70、qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissgsyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargspyrwynyyymdvwgkgttvtvss(seq id no:48)

71、并且acd38-a-323的可变轻链序列包含以下序列：

72、diqmtqspstlsasvgdrvtitcrasqsisswlawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqhrsypptfgggtkveik(seq id no:49)。

73、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr3的acd38-a-323-hcdr3的序列以及作为lcdr3的acd38-a-323-lcdr3的序列。

74、本发明还提供了变体抗体和其抗原结合片段，其相对于参照序列，如acd38-a-323的cdr序列或重链或轻链可变序列具有一定同一性百分比。这些抗体和其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

75、例如，在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:48具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:48具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:48具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:48所示的氨基酸序列。

76、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:49具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:49具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:49具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:49所示的氨基酸序列。

77、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:48具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:49具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:48具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:49具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:48具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:49具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:48所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:49所示氨基酸序列的可变轻链序列。

78、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:72具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:72具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:72具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:72所示的氨基酸序列。

79、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:73具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:73具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:73具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:73所示的氨基酸序列。

80、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:72具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:73具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:72具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:73具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:72具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:73具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:72所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:73所示氨基酸序列的可变轻链序列。

81、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:4具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:4具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:4具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seqid no:4所示的氨基酸序列。

82、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:8具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:8具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:8具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seqid no:8所示的氨基酸序列。

83、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:4具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:8具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:4具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq idno:8具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:4具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:8具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:4所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:8所示氨基酸序列的可变轻链序列。

84、这些变体抗体和其抗原结合片段可以保持或展现与关于具有本文所公开的acd38-a-323的重链和轻链可变序列的抗体和其抗原结合片段所描述相同(或大体上相同)的功能性和药理学特性。

85、此外，acd38-a-323氨基酸序列也是指由相对于以上所定义的acd38-a-323氨基酸序列元件的取代数量而定义的抗体序列。例如，此类序列可包含在acd38-a-323-hcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区3(hcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-323氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-323-hcdr1、acd38-a-323-hcdr2和acd38-a-323-hcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-323-hcdr123(seq id no:4)内，或在seqid no:48或seq id no:72内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区1、2和3(hcdr1、hcdr2和hcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-323氨基酸序列也是指包含在可变重链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-323氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-323，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

86、此类acd38-a-323氨基酸序列还可以包含在acd38-a-323-lcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区3(lcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-323氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-323-lcdr1、acd38-a-323-lcdr2和acd38-a-323-lcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-323-lcdr123(seq id no:8)内、或在seq id no:49或seq id no:73内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区1、2和3(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-323氨基酸序列也是指包含在可变轻链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-323氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-323，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

87、因此，在一个实施例中，本发明提供一种抗cd38抗体药剂(即，如本文所描述的抗体或其抗原结合片段，及其变体，如被突变以移除dg基元的变体)包含：

88、a.acd38-a-323(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列或相较于acd38-a-323(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变重链区序列；和/或

89、b.acd38-a-323(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列或相较于acd38-a-323(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变轻链区序列。

90、可以并入氨基酸取代的acd38-a-323重链包括sed id no 4、48和72。可以并入氨基酸取代的acd38-a-323轻链包括sed id no 8、49和73。

91、氨基酸取代优选地不会不利地影响，或不会大体上不利地影响抗体的功能性特性。因此，这些取代可以被视为保守性氨基酸取代。优选地，当发生氨基酸取代时，这些取代是以1:1的比率发生，由此使重链和/或轻链可变区的总长度不会变化。

92、在一个方面，本发明提供了acd38-a-306-hcdr3氨基酸序列和包括所述氨基酸序列的多肽，例如包含acd38-a-306-hcdr3氨基酸序列(seq id no:11)作为可变重链互补性决定区3的抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，此类抗体或抗原结合片段还可以通过另外包含如下acd38-a-306氨基酸序列元件表征：

93、a)作为可变重链互补性决定区1的acd38-a-306-hcdr1氨基酸序列(seq id no:9)；和/或

94、b)作为可变重链互补性决定区2的acd38-a-306-hcdr2氨基酸序列(seq id no:10)。

95、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可另外按正确次序包含以上所定义的可变重链互补性决定区(即，acd38-a-306氨基酸序列元件)，这些可变重链互补性决定区特定地通过抗体构架序列隔开，如acd38-a-306-hcdr123氨基酸序列(seq id no:12)中所包括的构架序列，特别是用于正确地发挥其结合和功能性特性。例如，在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可包含acd38-a-306-hcdr123氨基酸序列(seq id no:12，或其hcdr1、hcdr2和hcdr3序列)且任选地包含：

96、a)作为可变轻链互补性决定区1的acd38-a-306-lcdr1氨基酸序列(seq id no:13)；

97、b)作为可变轻链互补性决定区2的acd38-a-306-lcdr2氨基酸序列(seq id no:14)；以及

98、c)作为可变轻链互补性决定区3的acd38-a-306-lcdr3氨基酸序列(seq id no:15)。

99、因此，在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含acd38-a-306-hcdr123氨基酸序列(seq id no:12)的可变重链。优选地，如实例中所描述，此类分离的抗体或其抗原结合片段还包括含acd38-a-306-lcdr123氨基酸序列(seq idno:16)的可变轻链。

100、在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含以下序列的可变重链：

101、ytftgyymhwvrqapgqglewmgwinpnsggtnyaqkfqgrvtmtrdtsistaymelsrlrsddtavyycardqahqrssyd(seq id no:74)

102、和/或含以下序列的可变轻链：

103、rasqsissylnwyqqkpgkapklliygasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqrsstpit(seq id no:75)。

104、在一些实施例中，acd38-a-306的可变重链序列包含以下序列：

105、qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftgyymhwvrqapgqglewmgwinpnsggtnyaqkfqgrvtmtrdtsistaymelsrlrsddtavyycardqahqrssydwgqgtlvtvss(seq id no:50)

106、并且acd38-a-306的可变轻链序列包含以下序列：

107、diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpgkapklliygasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqrsstpitfgggtkveik(seq id no:51)。

108、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr3的acd38-a-306-hcdr3的序列以及作为lcdr3的acd38-a-306-lcdr3的序列。

109、本发明还提供了变体抗体和其抗原结合片段，其相对于参照序列，如acd38-a-306的cdr序列或重链或轻链可变序列具有一定同一性百分比。这些抗体和其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

110、例如，在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:50具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:50具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:50所示的氨基酸序列。

111、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:51具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:51具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:51具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:51所示的氨基酸序列。

112、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:50具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:51具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:50具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:51具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:50具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:51具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:50所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:51所示氨基酸序列的可变轻链序列。

113、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:74具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:74具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:74具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:74所示的氨基酸序列。

114、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:75具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:75具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:75具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:75所示的氨基酸序列。

115、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:74具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:75具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:74具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:75具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:74具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:75具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:74所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:75所示氨基酸序列的可变轻链序列。

116、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:12具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:12具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:12具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:12所示的氨基酸序列。

117、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:16具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:16具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:16具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:16所示的氨基酸序列。

118、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:12具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:16具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:12具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:16具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:12具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:16具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:12所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:16所示氨基酸序列的可变轻链序列。

119、这些变体抗体和其抗原结合片段可以保持或展现与关于具有本文所公开的acd38-a-306的重链和轻链可变序列的抗体和其抗原结合片段所描述相同(或大体上相同)的功能性和药理学特性。

120、此外，acd38-a-306氨基酸序列也是指由相对于以上所定义的acd38-a-306氨基酸序列元件的取代数量而定义的抗体序列。例如，此类序列可包含在acd38-a-306-hcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区3(hcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-306氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-306-hcdr1、acd38-a-306-hcdr2和acd38-a-306-hcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-306-hcdr123(seq id no:12)内、或在seqid no:50或seq id no:74内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区1、2和3(hcdr1、hcdr2和hcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-306氨基酸序列也是指包含在可变重链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-306氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-306，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

121、此类acd38-a-306氨基酸序列还可以包含在acd38-a-306-lcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区3(lcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-306氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-306-lcdr1、acd38-a-306-lcdr2和acd38-a-306-lcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-306-lcdr123(seq id no:16)内、或在seq id no:51或seq id no:75内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区1、2和3(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-306氨基酸序列也是指包含在可变轻链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-306氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-306，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

122、因此，在一个实施例中，本发明提供一种抗cd38抗体药剂(即，如本文所描述的抗体或其抗原结合片段，及其变体，如被突变以移除dg基元的变体)包含：

123、a.acd38-a-306(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列或相较于acd38-a-306(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变重链区序列；和/或

124、b.acd38-a-306(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列或相较于acd38-a-306(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变轻链区序列。

125、可以并入氨基酸取代的acd38-a-306重链包括sed id no 12、50和74。可以并入氨基酸取代的acd38-a-306轻链包括sed id no 16、51和75。

126、氨基酸取代优选地不会不利地影响，或不会大体上不利地影响抗体的功能性特性。因此，这些取代可以被视为保守性氨基酸取代。优选地，当发生氨基酸取代时，这些取代是以1:1的比率发生，由此使重链和/或轻链可变区的总长度不会变化。

127、在一个方面，本发明提供了acd38-b-329-hcdr3氨基酸序列和包括所述氨基酸序列的多肽，例如包含acd38-b-329-hcdr3氨基酸序列(seq id no:19)作为可变重链互补性决定区3的抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，此类抗体或抗原结合片段还可以通过另外包含如下acd38-b-329氨基酸序列元件表征：

128、a)作为可变重链互补性决定区1的acd38-b-329-hcdr1氨基酸序列(seq id no:17)；和/或

129、b)作为可变重链互补性决定区2的acd38-b-329-hcdr2氨基酸序列(seq id no:18)。

130、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可另外按正确次序包含以上所定义的可变重链互补性决定区(即，acd38-b-329氨基酸序列元件)，这些可变重链互补性决定区特定地通过抗体构架序列隔开，如acd38-b-329-hcdr123氨基酸序列(seq id no:20)中所包括的构架序列，特别是用于正确地发挥其结合和功能性特性。例如，在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可包含acd38-b-329-hcdr123氨基酸序列(seq id no:20，或其hcdr1、hcdr2和hcdr3序列)且任选地包含：

131、a)作为可变轻链互补性决定区1的acd38-b-329-lcdr1氨基酸序列(seq id no:21)；

132、b)作为可变轻链互补性决定区2的acd38-b-329-lcdr2氨基酸序列(seq id no:22)；以及

133、c)作为可变轻链互补性决定区3的acd38-b-329-lcdr3氨基酸序列(seq id no:23)。

134、因此，在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含acd38-b-329-hcdr123氨基酸序列(seq id no:20)的可变重链。优选地，如实例中所描述，此类分离的抗体或其抗原结合片段还包括含acd38-b-329-lcdr123氨基酸序列(seq idno:24)的可变轻链。

135、在一些实施例中，acd38-b-329的可变重链序列包含以下序列：

136、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:52)

137、并且acd38-b-329的可变轻链序列包含以下序列：

138、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdgavftfgggtkveik(seq id no:53)。

139、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr3的acd38-b-329-hcdr3的序列并且包含具有选自以下组的序列的lcdr3：acd38-b-329-lcdr3、acd38-b-329-m6-lcdr3和acd38-b-329-m7-lcdr3。

140、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr1的acd38-b-329-hcdr1的序列、作为hcdr2的acd38-b-329-hcdr2的序列、作为hcdr3的acd38-b-329-hcdr3的序列、作为lcdr1的acd38-b-329-lcdr1的序列、作为lcdr2的acd38-b-329-lcdr2的序列，并且包含具有选自以下组的序列的lcdr3：acd38-b-329-lcdr3、acd38-b-329-m6-lcdr3和acd38-b-329-m7-lcdr3。

141、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为可变重链区的acd38-b-329-hcdr123的序列并且包含具有选自以下组的序列的可变轻链区：acd38-b-329-lcdr123、acd38-b-329-m6-lcdr123和acd38-b-329-m7-lcdr123。

142、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为可变重链区的acd38-b-329-vh的序列并且包含具有选自以下组的序列的可变轻链区：acd38-b-329-vl、acd38-b-329-m6-vl和acd38-b-329-m7-vl。

143、本发明还提供了变体抗体和其抗原结合片段，其相对于参照序列，如acd38-b-329的cdr序列或重链或轻链可变序列具有一定同一性百分比。这些抗体和其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

144、例如，在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:52具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:52具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:52具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:52所示的氨基酸序列。

145、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:53具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:53具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:53具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:53所示的氨基酸序列。

146、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:52具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:53具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:52具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:53具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:52具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:53具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:52所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:53所示氨基酸序列的可变轻链序列。

147、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:20具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:20具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:20具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:20所示的氨基酸序列。

148、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:24具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:24具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:24具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:24所示的氨基酸序列。

149、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:20具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:24具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:20具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:24具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:20具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:24具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:20所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:24所示氨基酸序列的可变轻链序列。

150、这些变体抗体和其抗原结合片段可以保持或展现与关于具有本文所公开的acd38-b-329的重链和轻链可变序列的抗体和其抗原结合片段所描述相同(或大体上相同)的功能性和药理学特性。

151、此外，acd38-b-329氨基酸序列也是指由相对于以上所定义的acd38-b-329氨基酸序列元件的取代数量而定义的抗体序列。例如，此类序列可包含在acd38-b-329-hcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区3(hcdr3)。在另一个实施例中，acd38-b-329氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-b-329-hcdr1、acd38-b-329-hcdr2和acd38-b-329-hcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-b-329-hcdr123(seq id no:20)内、或在seqid no:52内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区1、2和3(hcdr1、hcdr2和hcdr3)。在一些实施例中，acd38-b-329氨基酸序列也是指包含在可变重链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链序列的抗体序列。呈现此类acd38-b-329氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-b-329，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

152、此类acd38-b-329氨基酸序列还可以包含在acd38-b-329-lcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区3(lcdr3)。在另一个实施例中，acd38-b-329氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-b-329-lcdr1、acd38-b-329-lcdr2和acd38-b-329-lcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-b-329-lcdr123(seq id no:24)内、或在seq id no:53内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区1、2和3(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在一些实施例中，acd38-b-329氨基酸序列也是指包含在可变轻链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链序列的抗体序列。呈现此类acd38-b-329氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-b-329，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

153、因此，在一个实施例中，本发明提供一种抗cd38抗体药剂(即，如本文所描述的抗体或其抗原结合片段，及其变体，如被突变以移除dg基元的变体)包含：

154、a.acd38-b-329(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列或相较于acd38-b-329(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变重链区序列；和/或

155、b.acd38-b-329(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列或相较于acd38-b-329(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变轻链区序列。

156、可以并入氨基酸取代的acd38-b-329重链包括sed id no 20和52。可以并入氨基酸取代的acd38-b-329轻链包括sed id no 24、53、62、63、68及69。

157、氨基酸取代优选地不会不利地影响，或不会大体上不利地影响抗体的功能性特性。因此，这些取代可以被视为保守性氨基酸取代。优选地，当发生氨基酸取代时，这些取代是以1:1的比率发生，由此使重链和/或轻链可变区的总长度不会变化。

158、在一个方面，本发明提供了acd38-b-348-hcdr3氨基酸序列和包括所述氨基酸序列的多肽，例如包含acd38-b-348-hcdr3氨基酸序列(seq id no:27)作为可变重链互补性决定区3的抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，此类抗体或抗原结合片段还可以通过另外包含如下acd38-b-348氨基酸序列元件表征：

159、a)作为可变重链互补性决定区1的acd38-b-348-hcdr1氨基酸序列(seq id no:25)；和/或

160、b)作为可变重链互补性决定区2的acd38-b-348-hcdr2氨基酸序列(seq id no:26)。

161、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可另外按正确次序包含以上所定义的可变重链互补性决定区(即，acd38-b-348氨基酸序列元件)，这些可变重链互补性决定区特定地通过抗体构架序列隔开，如acd38-b-348-hcdr123氨基酸序列(seq id no:28)中所包括的构架序列，特别是用于正确地发挥其结合和功能性特性。例如，在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可包含acd38-b-348-hcdr123氨基酸序列(seq id no:28，或其hcdr1、hcdr2和hcdr3序列)且任选地包含：

162、a)作为可变轻链互补性决定区1的acd38-b-348-lcdr1氨基酸序列(seq id no:29)；

163、b)作为可变轻链互补性决定区2的acd38-b-348-lcdr2氨基酸序列(seq id no:30)；以及

164、c)作为可变轻链互补性决定区3的acd38-b-348-lcdr3氨基酸序列(seq id no:31)。

165、因此，在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含acd38-b-348-hcdr123氨基酸序列(seq id no:28)的可变重链。优选地，如实例中所描述，此类分离的抗体或其抗原结合片段还包括含acd38-b-348-lcdr123氨基酸序列(seq idno:32)的可变轻链。

166、在一些实施例中，acd38-b-348的可变重链序列包含以下序列：

167、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:54)

168、并且acd38-a-348的可变轻链序列包含以下序列：

169、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdgnvytfgggtkveik(seq id no:55)。

170、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr3的acd38-b-348-hcdr3的序列并且包含具有选自以下组的序列的lcdr3：acd38-b-348-lcdr3、acd38-b-348-m1-lcdr3、acd38-b-348-m2-lcdr3、acd38-b-348-m3-lcdr3及acd38-b-348-m4-lcdr3。

171、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr1的acd38-b-348-hcdr1的序列、作为hcdr2的acd38-b-348-hcdr2的序列、作为hcdr3的acd38-b-348-hcdr3的序列、作为lcdr1的acd38-b-348-lcdr1的序列、作为lcdr2的acd38-b-348-lcdr2的序列，并且包含具有选自以下组的序列的lcdr3：acd38-b-348-lcdr3、acd38-b-348-m1-lcdr3、acd38-b-348-m2-lcdr3、acd38-b-348-m3-lcdr3及acd38-b-348-m4-lcdr3。

172、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为可变重链区的acd38-b-348-hcdr123的序列并且包含具有选自以下组的序列的可变轻链区：acd38-b-348-lcdr123、acd38-b-348-m1-lcdr123、acd38-b-348-m2-lcdr123、acd38-b-348-m3-lcdr123及acd38-b-348-m4-lcdr123。

173、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为可变重链区的acd38-b-348-vh的序列并且包含具有选自以下组的序列的可变轻链区：acd38-b-348-vl、acd38-b-348-m1-vl、acd38-b-348-m2-vl、acd38-b-348-m3-vl及acd38-b-348-m4-vl。

174、本发明还提供了变体抗体和其抗原结合片段，其相对于参照序列，如acd38-b-348的cdr序列或重链或轻链可变序列具有一定同一性百分比。这些抗体和其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

175、例如，在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:54具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:54具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:54具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:54所示的氨基酸序列。

176、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:55具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:55具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:55具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:55所示的氨基酸序列。

177、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:54具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:55具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:54具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:55具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:54具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:55具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:54所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:55所示氨基酸序列的可变轻链序列。

178、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:28具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:28具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:28具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:28所示的氨基酸序列。

179、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:32具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:32具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:32具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:32所示的氨基酸序列。

180、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:28具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:32具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:28具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:32具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:28具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:32具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:28所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:32所示氨基酸序列的可变轻链序列。

181、这些变体抗体和其抗原结合片段可以保持或展现与关于具有本文所公开的acd38-b-348的重链和轻链可变序列的抗体和其抗原结合片段所描述相同(或大体上相同)的功能性和药理学特性。

182、此外，acd38-b-348氨基酸序列也是指由相对于以上所定义的acd38-b-348氨基酸序列元件的取代数量而定义的抗体序列。例如，此类序列可包含在acd38-b-348-hcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区3(hcdr3)。在另一个实施例中，acd38-b-348氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-b-348-hcdr1、acd38-b-348-hcdr2和acd38-b-348-hcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-b-348-hcdr123(seq id no:28)内、或在seqid no:54内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区1、2和3(hcdr1、hcdr2和hcdr3)。在一些实施例中，acd38-b-348氨基酸序列也是指包含在可变重链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链序列的抗体序列。呈现此类acd38-b-348氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-b-348，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

183、此类acd38-b-348氨基酸序列还可以包含在acd38-b-348-lcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区3(lcdr3)。在另一个实施例中，acd38-b-348氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-b-348-lcdr1、acd38-b-348-lcdr2和acd38-b-348-lcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-b-348-lcdr123(seq id no:32)内、或在seq id no:55内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区1、2和3(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在一些实施例中，acd38-b-348氨基酸序列也是指包含在可变轻链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链序列的抗体序列。呈现此类acd38-b-348氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-b-348，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

184、因此，在一个实施例中，本发明提供一种抗cd38抗体药剂(即，如本文所描述的抗体或其抗原结合片段，及其变体，如被突变以移除dg基元的变体)包含：

185、a.acd38-b-348(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列或相较于acd38-b-348(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变重链区序列；和/或

186、b.acd38-b-348(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列或相较于acd38-b-348(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变轻链区序列。

187、可以并入氨基酸取代的acd38-b-348重链包括sed id no 28和54。可以并入氨基酸取代的acd38-b-348轻链包括sed id no 32、55、58、59、60、61、64、65、66及67。

188、氨基酸取代优选地不会不利地影响，或不会大体上不利地影响抗体的功能性特性。因此，这些取代可以被视为保守性氨基酸取代。优选地，当发生氨基酸取代时，这些取代是以1:1的比率发生，由此使重链和/或轻链可变区的总长度不会变化。

189、在一个方面，本发明提供acd38-a-327-hcdr3氨基酸序列和包括所述氨基酸序列的多肽，例如包含acd38-a-327-hcdr3氨基酸序列(seq id no:35)作为可变重链互补性决定区3的抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，此类抗体或抗原结合片段还可以通过另外包含如下acd38-a-327氨基酸序列元件表征：

190、a)作为可变重链互补性决定区1的acd38-a-327-hcdr1氨基酸序列(seq id no:33)；和/或

191、b)作为可变重链互补性决定区2的acd38-a-327-hcdr2氨基酸序列(seq id no:34)。

192、在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可另外按正确次序包含以上所定义的可变重链互补性决定区(即，acd38-a-327氨基酸序列元件)，这些可变重链互补性决定区特定地通过抗体构架序列隔开，如acd38-a-327-hcdr123氨基酸序列(seq id no:36)中所包括的构架序列，特别是用于正确地发挥其结合和功能性特性。例如，在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可包含acd38-a-327-hcdr123氨基酸序列(seq id no:36，或其hcdr1、hcdr2和hcdr3序列)且任选地包含：

193、a)作为可变轻链互补性决定区1的acd38-a-327-lcdr1氨基酸序列(seq id no:37)；

194、b)作为可变轻链互补性决定区2的acd38-a-327-lcdr2氨基酸序列(seq id no:38)；以及

195、c)作为可变轻链互补性决定区3的acd38-a-327-lcdr3氨基酸序列(seq id no:39)。

196、因此，在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含acd38-a-327-hcdr123氨基酸序列(seq id no:36)的可变重链。优选地，如实例中所描述，此类分离的抗体或其抗原结合片段还包括含acd38-a-327-lcdr123氨基酸序列(seq idno:40)的可变轻链。

197、在一些实施例中，本发明提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括含以下序列的可变重链：

198、gsissggyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycarakselvlpyyyymdv(seq id no:76)

199、和/或含以下序列的可变轻链：

200、kssqsvlfssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyslppt(seq id no:77)。

201、在一些实施例中，acd38-a-327的可变重链序列包含以下序列：

202、qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissggyywswirqhpgkglewigyiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycarakselvlpyyyymdvwgkgttvtvss(seq id no:56)

203、并且acd38-a-327的可变轻链序列包含以下序列：

204、divmtqspdslavslgeratinckssqsvlfssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyslpptfgggtkveik(seq id no:57)。

205、本发明还提供一种抗体或其抗原结合片段，其包含作为hcdr3的acd38-a-327-hcdr3的序列以及作为lcdr3的acd38-a-327-lcdr3的序列。

206、本发明还提供了变体抗体和其抗原结合片段，其相对于参照序列，如acd38-a-327的cdr序列或重链或轻链可变序列具有一定同一性百分比。这些抗体和其抗原结合片段在本文中又可称为cd38调节抗体药剂。

207、例如，在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:56具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:56具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:56具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:56所示的氨基酸序列。

208、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:57具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:57具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:57具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:57所示的氨基酸序列。

209、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:56具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:57具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:56具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:57具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:56具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:57具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:56所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:57所示氨基酸序列的可变轻链序列。

210、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:76具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:76具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:76具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:76所示的氨基酸序列。

211、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:77具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:77具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:77具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:77所示的氨基酸序列。

212、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:76具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:77具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:76具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:77具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:76具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:77具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:76所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:77所示氨基酸序列的可变轻链序列。

213、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:36具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:36具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含与seq id no:36具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含seq id no:36所示的氨基酸序列。

214、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:40具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:40具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含与seq id no:40具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含seq id no:40所示的氨基酸序列。

215、在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:36具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:40具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:36具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seqid no:40具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含与seq id no:36具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变重链序列以及含与seq id no:40具有至少98％序列同一性的氨基酸序列的可变轻链序列。在一些实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:36所示氨基酸序列的可变重链序列和含seq id no:40所示氨基酸序列的可变轻链序列。

216、这些变体抗体和其抗原结合片段可以保持或展现与关于具有本文所公开的acd38-a-327的重链和轻链可变序列的抗体和其抗原结合片段所描述相同(或大体上相同)的功能性和药理学特性。

217、此外，acd38-a-327氨基酸序列也是指由相对于以上所定义的acd38-a-327氨基酸序列元件的取代数量而定义的抗体序列。例如，此类序列可包含在acd38-a-327-hcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区3(hcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-327氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-327-hcdr1、acd38-a-327-hcdr2和acd38-a-327-hcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-27-hcdr123(seq id no:36)内、或在seqid no:56或seq id no:76内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链互补性决定区1、2和3(hcdr1、hcdr2和hcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-327氨基酸序列也是指包含在可变重链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变重链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-327氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-327，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

218、此类acd38-a-327氨基酸序列还可以包含在acd38-a-327-lcdr3内含有至多1、2、3或4个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区3(lcdr3)。在另一个实施例中，acd38-a-327氨基酸序列也是指这样一些抗体序列，所述抗体序列包含在acd38-a-327-lcdr1、acd38-a-327-lcdr2和acd38-a-327-lcdr3内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列，并且更优选地在acd38-a-327-lcdr123(seq id no:40)内、或在seq id no:57或seq id no:77内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链互补性决定区1、2和3(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在一些实施例中，acd38-a-327氨基酸序列也是指包含在可变轻链序列的构架区内含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代的序列作为可变轻链序列的抗体序列。呈现此类acd38-a-327氨基酸序列元件和此类取代的抗体仍可呈现acd38-a-327，且大体上说，cd38调节抗体药剂的结合和/或功能性特性。

219、因此，在一个实施例中，本发明提供一种抗cd38抗体药剂(即，如本文所描述的抗体或其抗原结合片段，及其变体，如被突变以移除dg基元的变体)包含：

220、a.acd38-a-327(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列或相较于acd38-a-327(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变重链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变重链区序列；和/或

221、b.acd38-a-327(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列或相较于acd38-a-327(或其变体，如其亲和力成熟的变体)的可变轻链区序列具有至多5个氨基酸取代的可变轻链区序列。

222、可以并入氨基酸取代的acd38-a-327重链包括sed id no 36、56和76。可以并入氨基酸取代的acd38-a-327轻链包括sed id no 40、57和77。

223、氨基酸取代优选地不会不利地影响，或不会大体上不利地影响抗体的功能性特性。因此，这些取代可以被视为保守性氨基酸取代。优选地，当发生氨基酸取代时，这些取代是以1:1的比率发生，由此使重链和/或轻链可变区的总长度不会变化。

224、因此，本发明还提供本文所描述的抗体的变体抗体或其抗原结合片段。本发明提供抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体的轻链或重链中的任何dg基元都可以被改变以例如减少天冬氨酸异构化，和/或其中所述抗体的轻链或重链中的任何甲硫氨酸都可以被改变以例如减少甲硫氨酸氧化。例如，dg基元可以被改变以用不同氨基酸取代所述基元中的一个或两个氨基酸。例如，这些基元可以被突变成eg、dq或da。甲硫氨酸残基可以被改变以用不同氨基酸，例如亮氨酸或苯丙氨酸置换该残基。

225、在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348或acd38-b-329，不过特定地涵盖并提供本文所公开的所有抗体的变体。变体抗cd38抗体提供了具有acd38-b-348和acd38-b-329的任何且可能所有结合和功能性特性的其它抗体。

226、因此，在一些实施例中，本文提供的抗体或其片段可以被突变以移除或修饰dg基元，特别是cdr区中出现的dg基元，这是本领域中降低对天冬氨酸异构化的敏感性的标准技术。以这种方式修饰的这些抗体可能需要在获得最终序列之前经历进一步修饰(例如亲和力成熟)。

227、在本发明的一个实施例中，提供了一种变体抗体，其具有如本文所公开的抗体的cdr1、cdr2和cdr3序列(例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327中的任一个的cdr1、cdr2和cdr3序列)，或如本文所公开的任何抗体的可变重链和可变轻链(例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327中的任一个的可变重链和可变轻链)，但与指定序列的不同之处在于，cdr中的至少一个或至少两个dg基元(如果存在)已变成不同基元。所公开的变体可如关于acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327中的任一个所描述来使用和配制。

228、例如，acd38-b-329在其lcdr3序列中含有dg基元。在一些实施例中，dg基元中的天冬氨酸可以变成不同氨基酸和/或dg基元中的甘氨酸可以变成不同氨基酸。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-329。在一些实施例中，所述变体抗体或其抗原结合片段具有如表5中所提供的vl cdr3序列(标记为acd38-b-329-m6和acd38-b-329-m7)。例如，变体lcdr3序列(例如acd38-b-329-m6变体lcdr3序列或acd38-b-329-m7变体lcdr3序列)可以被并入包含acd38-b-329的lcdr1和/或lcdr2序列的抗体中。在一个实施例中，变体lcdr3序列(例如acd38-b-329-m6变体lcdr3序列或acd38-b-329-m7变体lcdr3序列)可以被并入包含acd38-b-329的lcdr1、lcdr2、hcdr1、hcdr2及hcdr3序列的抗体中。在一些实施例中，所述变体抗体或其抗原结合片段可包含acd38-b-329的可变重链和可变轻链序列，但其lcdr3序列被突变以移除dg基元(例如acd38-b-329-m6-lcdr3或acd38-b-329-m7-lcdr3实际上可作为lcdr3存在)。变体抗cd38抗体又提供具有亲本acd38-b-329的任何且可能所有结合和功能性特性的抗体。所公开的变体可以如关于acd38-b-329所描述来使用和配制。

229、因此，变体抗体acd38-b-329-m6可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

230、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:52)

231、和含以下序列的变体轻链区：

232、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdeavftfgggtkveik(seq id no:68)。

233、变体抗体acd38-b-329-m7可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

234、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:52)

235、和含以下序列的变体轻链区：

236、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdsavftfgggtkveik(seq id no:69)。

237、抗体acd38-b-348在其lcdr3序列中含有dg基元序列。在一些实施例中，dg基元中的天冬氨酸可以变成不同氨基酸和/或dg基元中的甘氨酸可以变成不同氨基酸。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348。在一些实施例中，所述变体抗体或其抗原结合片段具有如表8中所提供的vl cdr3序列(标记为acd38-b-348-m1、acd38-b-348-m2、acd38-b-348-m3及acd38-b-348-m4)。例如，变体lcdr3序列(例如acd38-b-348-m1变体lcdr3序列、acd38-b-348-m2变体lcdr3序列、acd38-b-348-m3变体lcdr3序列或acd38-b-348-m4变体lcdr3序列)可被并入包含acd38-b-348的lcdr1和/或lcdr2序列的抗体中。在一个实施例中，变体lcdr3序列(例如acd38-b-348-m1变体lcdr3序列、acd38-b-348-m2变体lcdr3序列、acd38-b-348-m3变体lcdr3序列或acd38-b-348-m4变体lcdr3序列)可被并入包含acd38-b-348的lcdr1、lcdr2、hcdr1、hcdr2及hcdr3序列的抗体中。在一些实施例中，所述变体抗体或其抗体结合片段可包含acd38-b-348的可变重链和可变轻链序列，但其lcdr3序列被突变以移除dg基元(例如acd38-b-348-m1-lcdr3、acd38-b-348-m2-lcdr3、acd38-b-348-m3-lcdr3或acd38-b-348-m4-lcdr3实际上可作为lcdr3存在)。变体抗cd38抗体提供了具有亲本acd38-b-348的任何且可能所有结合和功能性特性的其它抗体。所公开的变体可以如关于acd38-b-348所描述来使用和配制。

238、因此，变体抗体acd38-b-348-m1可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

239、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:54)

240、和含以下序列的变体轻链区：

241、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqeanvytfgggtkveik(seq id no:64)。

242、变体抗体acd38-b-348-m2可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

243、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:54)

244、和含以下序列的变体轻链区：

245、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdsnvytfgggtkveik(seq id no:65)。

246、变体抗体acd38-b-348-m3可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

247、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:54)

248、和含以下序列的变体轻链区：

249、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqdanvytfgggtkveik(seq id no:66)。

250、变体抗体acd38-b-348-m4可以表征为包括含以下序列的重链可变区：

251、qlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsisssdyywgwirqppgkglewigsiyysgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargqyssgwyaypfdmwgqgtmvtvss(seq id no:54)

252、和含以下序列的变体轻链区：

253、eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvrssylawyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqegnvytfgggtkveik(seq id no:67)。

254、本发明还提供亲和力成熟的抗体，例如来源于本文所公开的抗体中的任一种的亲和力成熟的变体。在一个实施例中，亲和力成熟的抗体是另外具有改变的dg基元和/或ng基元和/或被改变以使任何甲硫氨酸残基移除或突变的亲和力成熟的抗体。所公开的亲和力成熟的变体可如关于acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327中的任一种所描述来使用和配制。

255、在一些实施例中，本发明提供一种制备抗cd38抗体的方法，该方法包括提供如本文中所述的抗体(例如acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327或其抗原结合片段或变体)，并使所述抗体亲和力成熟，其中所制备的抗体以大于亲本抗体的亲和力结合至cd38。优选地，如例如通过kd所测量，所制备的抗体结合至cd38的亲和力比亲本抗体结合至cd38的亲和力要高至少20％、至少30％、至少40％，更优选地高至少50％。用于测量亲和力的方法是本领域中已知的并且在以下实例中有描述。由这些方法制备的亲和力成熟的抗体可以如本文关于其它抗cd38抗体药剂所描述来配制和使用。

256、亲和力成熟可以根据技术人员已知的任何适合方法进行。例如，体外抗体展示系统被广泛用于产生具有高亲和力的特异性抗体。在这些系统中，将表型(即，抗体片段)与基因型(即，抗体基因)相结合，由此允许直接测定抗体的序列。已开发出若干系统来实现抗体谱系的展示以允许随后选择结合物，并通过增加选择的严格度，允许选择亲和力较高的变体。抗体片段可以在酵母、核糖体、噬菌体展示粒子中或通过与dna直接偶合来表达。

257、当前的抗体亲和力成熟方法属于两个诱变类别：随机诱变和非随机诱变。易错聚合酶链反应(pcr)、易突变细菌菌株(mutator bacterial strain)及饱和诱变是随机诱变方法的典型实例。非随机技术通常使用丙氨酸扫描或定点诱变来产生特定变体的有限集合。此外，也可使用获得亲本抗体的改组变体的改组方法进一步改善抗体亲和力。

258、因此，在本发明的一个实施例中，亲和力成熟方法选自以下组：随机诱变(例如易错聚合酶链反应(pcr)、易突变细菌菌株或饱和诱变)、非随机诱变(例如丙氨酸扫描或定点诱变)、改组(例如dna改组、链改组或cdr改组)及使用crispr-cas9系统引入修饰。

259、亲和力成熟方法在例如rajpal等人,《美国国家科学院院刊(proc natl acad sciusa)》,2005,102(24):8466-71；steinwand等人,mabs,2014,6(1):204-18；以及《治疗抗体手册(handbook of therapeutic antibodies)》,wiley,2014,第6章,抗体亲和力(第115-140页)中有描述。

260、在一些实施例中，提供一种制备药物组合物的方法，该方法包括提供根据上述方法(即，通过亲和力成熟制备抗体)制备的抗体并将所述抗体与至少一种或多种药学上可接受的赋形剂共配制。用于制备药物组合物的抗体可以是acd38-a-323、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-306或acd38-a-327的亲和力成熟的变体。由这些方法制备的药物组合物可以用于如本文关于其它抗cd38抗体药剂所描述的本发明的治疗方法中。

261、提供的如本文所描述抗体和/或其抗原结合片段(例如cd38调节抗体药剂，其可以包括一个或多个acd38-a-323氨基酸序列元件，如acd38-a-323-hcdr3或acd38-a-323-hcdr123；一个或多个acd38-a-306氨基酸序列元件，如acd38-a-306-hcdr3或acd38-a-306-hcdr123；一个或多个acd38-b-329氨基酸序列元件，如acd38-b-329-hcdr3或acd38-b-329-hcdr123；一个或多个acd38-b-348氨基酸序列元件，如acd38-b-348-hcdr3或acd38-b-348-hcdr123；一个或多个acd38-a-327氨基酸序列元件，如acd38-a-327-hcdr3或acd38-a-327-hcdr123，和/或可以与acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327竞争结合至人cd38和非人灵长类动物cd38，例如食蟹猕猴cd38等)可呈多种形式中的任一种。例如，在一些实施例中，适当形式可以是或包含单克隆抗体、域抗体、单链抗体、fab片段、f(ab')2片段、单链可变片段(scfv)、scfv-fc片段、单链抗体(scab)、适体或单域抗体。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段(且特别是单克隆抗体)可以是兔、小鼠、嵌合、人源化或全人抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段可具有igg、iga、ige或igm同型(优选地人同型)，因为其可最适合于给定用途。在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段是igg同型，更特别地是igg1、igg2、igg3或igg4同型(优选地是人igg1)。在一些实施例中，提供的抗体或其抗原结合片段(例如作为多特异性结合剂的一部分提供，例如当期望将其它结合和/或功能性部分与cd38调节抗体药剂如acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列相结合时，包含的分离的抗体或抗原结合可以呈本领域中可用的双特异性抗体、多特异性抗体或其它多特异性形式。

262、在一些实施例中，提供的cd38调节抗体药剂包含cd38结合实体(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)和缀合的有效负载，如治疗剂或诊断剂。在许多此类实施例中，该药剂被视为和/或被称为“免疫缀合物”。可以用于产生如抗体-药物之类特定免疫缀合物的技术和化合物的实例公开于文献(beck a等人,2017)中并且被描述为适用于若干已知的抗cd38抗体(wo2016166304)。

263、在一些实施例中，本发明提供了标识所提供的抗体或其抗原结合片段的acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列。在一些实施例中，这些序列标识所提供的抗体或其抗原结合片段，这些抗体或其抗原结合片段结合人cd38胞外域中的表位(如关于acd38-b-348和acd38-b-329的acd38-b-ep，或关于cd38-a-327的acd38ep-a和acd38ep-b)，并且任选地还结合呈分离的蛋白质形式或在表面上表达cd38的细胞(如免疫细胞或细胞系，例如raji细胞)的食蟹猕猴和/或鼠类cd38的相应表位。

264、本发明还提供了结合与本发明的cd38调节抗体药剂所结合的表位相同(或类似)的表位的cd38调节抗体药剂。例如，在一个实施例中，提供了与(acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327(或其变体))结合相同(或类似)的表位的抗体。

265、在一些实施例中，本发明提供了特异性结合至人cd38的表位的抗cd38抗体或抗原结合片段，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸65-79(即，acd38-b-ep)中所包含的一个或多个氨基酸残基。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-b-348或acd38-b-329。优选地，表位包含至少4个氨基酸，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸65-79中所包含的一个或多个氨基酸。优选地，所述表位包含至少5个氨基酸、至少6个氨基酸、至少七个氨基酸、至少八个氨基酸、至少九个氨基酸、至少十个氨基酸、至少十一个氨基酸、至少十二个氨基酸、至少十三个氨基酸、或至少十四个或更多个氨基酸，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸65-79中所包含的一个或多个氨基酸。表位可以是线性或构象表位，即不连续表位。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段特异性结合至人cd38的表位，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸65-79中所包含的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、或至少十四个或更多个氨基酸残基。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段结合至包含seq id no:47中的氨基酸65-79的表位。

266、在一些实施例中，本发明提供了特异性结合至人cd38的表位的抗cd38抗体或抗原结合片段，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸47-66和126-138(即，acd38ep-a和acd38ep-b)中所包含的一个或多个氨基酸残基。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-327。优选地，表位包含至少4个氨基酸，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸47-66和126-138中所包含的一个或多个氨基酸。优选地，所述表位包含至少五个氨基酸、至少六个氨基酸、至少七个氨基酸、至少八个氨基酸、至少九个氨基酸、至少十个氨基酸、至少十一个氨基酸、至少十二个氨基酸、至少十三个氨基酸、或至少十四个或更多个氨基酸，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸47-66和126-138中所包含的一个或多个氨基酸。表位可以是线性或构象表位，即不连续表位。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段特异性结合至人cd38的表位，其中所述表位包含在seq id no:47中的氨基酸47-66和126-138中所包含的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、或至少十四个或更多个氨基酸残基。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段结合至包含seq id no:47中的氨基酸47-66和126-138的表位。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段还结合seq id no:47中的氨基酸68。

267、在一些实施例中，本发明提供了特异性结合至人cd38的表位的抗cd38抗体或抗原结合片段，其中所述表位包含seq id no:47中的氨基酸120、121和141。在一些实施例中，抗cd38抗体或抗原结合片段还结合seq id no:47中的氨基酸241。在此类实施例中，抗cd38抗体或其抗原结合片段可以是或可以来源于例如acd38-a-323。

268、在一些实施例中，本发明提供了用于筛选和/或表征抗体或其抗原结合片段的程序，所述抗体或其抗原结合片段包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列，和/或呈现与包含一个或多个acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348、acd38-a-327氨基酸序列元件的抗体或其抗原结合片段相当的结合特征(例如包括acd38-a-323-hcdr3氨基酸序列和/或与acd38-a-323竞争；包括acd38-a-306-hcdr3氨基酸序列和/或与acd38-a-306竞争；包括acd38-b-329-hcdr3氨基酸序列和/或与acd38-b-329竞争；包括acd38-b-348-hcdr3氨基酸序列和/或与acd38-b-348竞争；以及包括acd38-a-327-hcdr3氨基酸序列和/或与acd38-a-327竞争)，由此允许结合至呈分离的蛋白质形式并在表面上表达人cd38的细胞的人cd38胞外域，竞争相同表位，特别是在实例中关于acd38-b-348和acd38b-329(或其变体)标识为acd38-b-ep(蛋白质序列arcvkyteihpemrh；uniprot序列p28907，即seq id no:47中的氨基酸65-79)的表位，关于acd38-a-327(或其变体)标识为acd38ep-a(蛋白质序列rqqwsgpgttkrfpetvlar；uniprot序列p28907，即seq id no:47中的氨基酸47-66)和acd38ep-b(蛋白质序列srikdlahqftqv；uniprot序列p28907，即seq id no:47中的氨基酸126-138)的表位。抗体acd38-a-327(或其变体)还可结合seq id no:47中的氨基酸68。抗体acd38-a-323(或其变体)可以结合包含seq id no:47中的氨基酸残基120、121和141的表位并且可任选地结合seq id no:47中的氨基酸残基241。

269、此外，本发明还提供了用于筛选抗体或其抗原结合片段的程序，所述抗体或其抗原结合片段呈现与包含一个或多个acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列元件的抗体或其抗原结合片段相当的功能性特征，这些特征是细胞活化和细胞毒性活性，以及充当cd38调节抗体药剂。在这些范围内，候选抗体可以在实例(参见例如图1)中所描述的分析或本领域中已知的其它分析中测试以确定这些特征中的任一个的存在，而当在体外/离体分析、基于细胞的分析和/或动物模型中评价时可测试可能所有这些特征的存在。

270、在一些实施例中，本发明提供了编码分离的抗体或其抗原结合片段的核酸分子，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含cd38调节抗体药剂，如acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列，或其变体。在一些实施例中，这些提供的核酸分子可以含有密码子优化的核酸序列，和/或可以被包括在用于在宿主细胞，如细菌、酵母、昆虫、鱼类、鼠类、猴或人细胞中表达的适当核酸载体内的表达盒中。

271、在一些实施例中，本发明提供了包含异源核酸分子(例如dna载体)的宿主细胞，所述异源核酸分子表达具有例如本文所描述的cd38调节抗体药剂(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列，或其变体)的一种或多种特性的所提供的cd38调节抗体药剂(例如抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，本公开提供了制备cd38调节抗体药剂(例如抗体或其抗原结合片段)的方法，所述cd38调节抗体药剂具有例如本文所描述的cd38调节抗体药剂(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列或其变体)的一种或多种特性。在一些实施例中，这些方法可包括培养宿主细胞，所述宿主细胞包含核酸(例如可构成载体和/或通过载体递送至宿主细胞的异源核酸)。在一些实施例中，这些宿主细胞(和/或异源核酸序列)被布置和构造成使得cd38调节抗体药剂(例如抗体或其抗原结合片段)从宿主细胞分泌(例如以使其可以从细胞培养物上清液分离)，和/或暴露于细胞表面上(例如，如果此类acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-b-348或acd38-a-327氨基酸序列(或其变体)和序列元件意图用于这些细胞的环境或与这些细胞一起使用，如在将单克隆抗体的特异性移植至t细胞上的人工t细胞受体)。

272、在一些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段(或其变体)可以是无岩藻糖基化的。众所周知，抗体糖基化可能影响抗体(例如单克隆抗体、重组抗体和/或以其它方式工程改造或分离的抗体)和fc-融合蛋白的活性、药物动力学和药效学，并且可以利用特定技术获得具有所希望的糖基化谱的抗体(liu l,2015)。可以使用降低抗体岩藻糖基化水平的方法增强效应功能，所述效应功能支持根据本发明使用的抗体(例如，如本文所描述的抗cd38抗体，包括例如可以是或被描述为cd38调节抗体药剂的抗体)的细胞毒性。包含呈现此类特性的特定acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348序列元件的抗体可例如通过以下方式产生：使用对细胞系进行基因工程改造的技术表达acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348序列，所述细胞系可产生不存在或具有减弱的岩藻糖基化能力的抗体，其中有一些是可商购的，如potelligent(lonza)glymaxx(probiogen)；或操作制造方法，例如通过控制容积渗透浓度和/或使用酶抑制剂，也参见ep2480671中所描述的方法。

273、在一些实施例中，本发明提供了组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含具有如本文中所描述(例如关于在本文中称为cd38调节抗体药剂的抗体所描述，特定地包括例如acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348抗体或其抗原结合片段，及其变体)的期望特性的所提供的抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，这些提供的组合物意图用于和/或被用于医学用途，如治疗、诊断或预防用途。在一些实施例中，此类提供的组合物还可包含药学上可接受的载体或赋形剂和/或可以用于治疗癌症。在一些实施例中，药物组合物可以用本领域中已知的一种或多种载体、赋形剂、盐、缓冲剂等配制。本领域的技术人员将意识到并且能够容易地利用多种配制技术，包括可能特别期望和/或可用于给定方法和/或施用部位的技术，例如用于肠胃外(例如皮下、肌肉内或静脉内注射)、粘膜、肿瘤内、肿瘤周围、口腔或表面施用。在许多实施例中，所提供的包含如本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合部分)的药物组合物被配制成供肠胃外递送(例如通过注射和/或输注递送)。在一些实施例中，此类提供的药物组合物可以被提供于例如预装载的注射器或小瓶形式中。在一些实施例中，此类提供的药物组合物可以呈例如干燥(例如冻干)形式提供和/或利用；或者，在一些实施例中，此类提供的药物组合物可以呈液体形式(例如溶液、悬浮液、分散液、乳液等形式)、凝胶形式等提供和/或利用。

274、在一些实施例中，本发明提供了如本文所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列元件)、和/或包含其的组合物的用途，所述cd38调节抗体药剂和/或组合物用于治疗癌症和/或制造供治疗癌症用的药物，所述癌症如b细胞恶性病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓瘤)、骨髓增生病症、实体肿瘤(如乳癌、鳞状细胞癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、泌尿生殖系统癌症、直肠癌、胃癌、肉瘤、黑素瘤、食道癌、肝癌、睾丸癌、子宫颈癌、肥大细胞瘤、血管瘤、眼癌、喉癌、口腔癌、间皮瘤、皮肤癌、直肠癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、非小细胞肺癌及卵巢癌)。所述癌症也可以基于特定肿瘤相关标记物和抗原如cd20、her2、pd-1、pd-l1、slam7f、cd47、cd137、cd134、tim3、cd25、cd38、gitr、egfr等的存在定义，或是被鉴别为具有称为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的生物标记物的癌症。此外，当定义上述癌症的癌前、非侵袭性状态时，也可考虑这些情况，如原位癌、冒烟型骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白血病、子宫颈上皮内赘瘤、maltomas/galtomes及各种淋巴增生性病症。优选地，在一些实施例中，所治疗的受试者患有实体肿瘤。在一个实施例中，受试者患有血液癌。在一些实施例中，受试者患有cd38阳性肿瘤。

275、因此，在一些实施例中，本发明提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含提供的如本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列，或其变体)。在一些实施例中，提供的方法还可包括同时或按任何次序依序向受试者施用至少一种其它药剂或疗法(即，由此使受试者接受组合疗法)。在一些实施例中，此类至少一种其它药剂或疗法可以是或包含抗癌药物(例如化学治疗剂)、放射疗法(通过从外部向身体施加照射或通过施用放射性缀合的化合物)、抗肿瘤抗原或标记物抗体(所述抗原或标记物是例如cd4、cd25、ca125、psma、c-met、vegf、cd137、vegfr2、cd20、her2、her3、slamf7、cd326、caix、cd40、cd47或egf受体)、检查点抑制剂或免疫调节抗体(例如靶向pd-1、pd-l1、tim3、cd25、gitr、cd134、cd134l、cd137l、cd80、cd86、b7-h3、b7-h4、b7rp1、lag3、icos、tim3、gal9、cd28、ap2m1、shp-2、ox-40等的抗体)、疫苗、佐剂、标准使用方案、靶向癌细胞或刺激针对癌细胞的免疫反应的一种或多种其它化合物、或其任何组合。在某些特定实施例中，当此类至少一种其它药剂或疗法是或包含抗体时，这些抗体所靶向的形式和/或抗原可以选自文献中列出并且可能适合于给定癌症的那些(sliwkowski m和mellman i,2013；redman jm等人,2015；kijanka m等人,2015)。

276、又另外，本发明提供多种试剂盒或制品，其含有提供的如本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列或其变体)或相关组合物以允许此类分离的抗体或抗原结合片段的施用、储存或其它用途。在一些实施例中，提供的试剂盒包括含此类组合物的器皿、注射器、小瓶或其它容器，任选地以及一种或多种制品、稀释剂、试剂、固相和/或有关正确使用该试剂盒的说明书。

277、在一些实施例中，可通过使用如本文中所描述的一种或多种分析或系统来鉴别、表征和/或验证如本文中所描述的特定cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列，或其变体)，所述cd38调节抗体药剂用于特定用途，如医学用途，特别是用于治疗癌症。在一些实施例中，此类鉴别、表征和/或验证可涉及在一种或多种基于细胞的分析中，例如使用不同实验设置和/或一组选择的(例如癌症来源的细胞系)分析活性。在一些实施例中，特别是考虑到所提出的免疫机制与如本文中所描述的某些所希望的cd38调节抗体药剂活性相关，所希望的鉴别、表征和/或验证可涉及收集在动物模型中产生的相关数据，在所述动物模型中癌症被诱发，或在所述动物模型中，癌细胞作为异种移植物或作为同基因/同种异体癌症源性细胞植入。替代地或另外，在一些实施例中，利用的动物模型可涉及转移人细胞，如pbmc(即，人源化pbmc小鼠模型)或cd34+造血干细胞(即，cd34+人源化小鼠)以允许在模型系统内评价cd38调节抗体药剂对人免疫细胞的活性。

278、在一些实施例中，本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列(或其变体)或另外包括本文中描述为cd38调节抗体药剂的药剂的结构性和/或功能性特征)的相关序列可以被克隆至因药物和/或技术原因而更适当或更合希望的抗体构架中和/或在所述抗体构架环境中表达。例如，这些序列(可能为密码子优化的vh和vl编码序列)可以与人igg1恒定区(higg1)一起克隆并使用适当抗体表达载体和细胞系(如cho源性细胞系，例如cho-s)表达。在一些具体实施例中，人igg1形式的抗体中所提供的抗体序列的表达和分泌可以在转染之后，在细胞裂解产物中在还原条件下以及在上清液中在非还原条件下分析，所述细胞裂解产物和所述上清液随后将用于纯化抗体(通过亲和色谱法、凝胶过滤和/或其它适当技术纯化)。提供的呈人igg1形式的抗cd38抗体序列(例如cd38调节抗体药剂-higg1)的结合和/或其它功能性特性可以例如通过使用以下实例中描述的一种或多种分析法进行分析。例如，可以例如使用流式细胞术评价这些以higg1形式提供的抗体与人和食蟹猕猴pbmc的结合。替代地或另外，可以例如使用流式细胞术评估与特定免疫细胞群的结合，所述流式细胞术可以采用针对特定免疫细胞群的一种或多种特定标记物，如针对nk细胞的cd3、cd45、cd56及cd159(nkg2a)、cd14(针对单核细胞)、cd19(针对b细胞)和/或cd4/cd8(针对t细胞)。

279、此外，还可以评估一种或多种如本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列(其变体)，或另外包括本文中描述为cd38调节抗体药剂的药剂，如cd38调节抗体药剂-higg1的结构性和/或功能性特征)对从人健康供体和/或患者分离的人原发肿瘤细胞和/或免疫细胞的影响。为了更详细地研究这些cd38调节抗体药剂对个别免疫细胞群的潜在影响，可使用所述cd38调节抗体药剂处理pbmc和/或从肿瘤(和/或器官，如淋巴结)分离的细胞和/或纯化的人cd8和cd4 t细胞、treg细胞、mdsc细胞、树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞、嗜中性粒细胞、nk细胞以及其它细胞类型。可能的读出包含细胞因子释放、肿瘤细胞杀灭、细胞增殖和/或活化、细胞凋亡、抗原特异性和/或同种异体反应，或其任何组合。替代地或另外，可以治疗小鼠或非人灵长类动物并且可以使用流式细胞术或在从动物分离各种器官和/或细胞之后跟踪细胞状态。

280、替代地或另外，本文中所描述的cd38调节抗体药剂(例如抗cd38抗体或其抗原结合片段)(例如包含acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327或acd38-b-348氨基酸序列(或其变体)或另外包括本文中描述为cd38调节抗体药剂的药剂，如cd38调节抗体药剂-higg1的结构性和/或功能性特征)的一种或多种特性可以通过研究这些cd38调节抗体药剂对表达cd38的细胞(例如nk细胞或t细胞)；cd38酶活性、cd38诱导的ca2+水平和蛋白质磷酸化、cd38脱落和/或内化、cd38诱导的细胞内路径(例如nfκb路径)活化和/或与cd31和其它受体蛋白质(例如cd16、tcr、bcr等)相互作用的影响单独地或组合地评价。后面的方法在cd38下游活性中的牵涉也可以使用这些方法的特定抑制剂进行评价。

281、为了进一步了解提供的cd38调节抗体药剂与人cd38之间的分子相互作用，可测定cd38调节抗体药剂(例如acd38-a-323-higg1、acd38-a-306-higg1、acd38-b-329-higg1、acd38-a-327-higg1或acd38-b-348-higg1抗体)和人cd38蛋白质的晶体结构。可以通过溶解度研究、加速应激研究、冷冻解冻研究及正式的稳定性研究来评估提供的cd38调节抗体药剂(特别地包括例如acd38-a-323-higg1、acd38-a-306-higg1、acd38-b-329-higg1、acd38-a-327-higg1或acd38-b-348-higg1抗体)的溶解度和/或稳定性。在抗体聚集之后可以进行目视检查、尺寸排阻色谱法以及动态光散射和od280/320吸光度。

282、本发明包括本文所公开的抗体如acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327及acd38-b-348中的任一种的变体或衍生物。变体或衍生物抗体或其抗原结合片段(例如acd38-b-329-m6、acd38-b-329-m7、acd38-b-348-m1、acd38-b-348-m2、acd38-b-348-m3及acd38-b-348-m4)可以与作为其来源的抗体共有相同的功能性特征(即，药理学特性)。类似地，本发明包括与任何本文所公开的抗体，如acd38-a-323、acd38-a-306、acd38-b-329、acd38-a-327及acd38-b-348(或其变体)中的任一种竞争结合至cd38的抗体或抗原结合片段。此类竞争抗体可以具有与同其竞争结合至cd38的抗体相同的功能性特征(即，药理学特性)。