一种异烟酸衍生物的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种异烟酸衍生物的制备方法。

背景技术：

1、我国新药研发领域正在快速发展，对化学试剂种类有巨大的需求潜力，尤其是异烟酸衍生物，在医药分子的合成中有着举足轻重的作用，适合于复杂药物分子的构建，在取代反应、关环反应和偶联反应等重有着良好的应用价值，是治疗心血管疾病类药物中不可或缺的医药中间体。

2、因此，开发一种制备便捷、产物收率高的合成路线对于其大规模生产应用具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于现有的异烟酸衍生物合成方法副产物较多，后续处理较难，收率不高。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种异烟酸衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

3、(1)将式i所示化合物在二异丙基氨基锂的存在下，与二碳酸二叔丁酯在溶剂中反应得到式ii所示化合物；

4、

5、(2)将式ii所示化合物在溶剂中，经过与三氟乙酸、三乙基硅烷的反应后，得到所述式iii所示化合物，即异烟酸衍生物；

6、

7、其中，r1和r2各自独立地选自f、cl或br。

8、本发明提供的合成异烟酸衍生物的新思路，首先用二异丙基氨基锂将吡啶环上的4位氢活化然后加入二碳酸二叔丁酯生成异烟酸叔丁酯，再用二氯甲烷/三氟乙酸将叔丁基脱去得到异烟酸衍生物，相比较于传统的直接通入二氧化碳和直接投入干冰的方式，该方法几乎不会有副产物的产生，且该方法操作处理简单，对实验条件要求较低，试剂原料成本较低，绿色环保，符合现代有机化学发展的理念。

9、本发明优势在于操作简单，尽管多做了一步反应，但是实操性很强，且成功率大幅度提高。。

10、优选地，步骤(1)中所述溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚中的任意一种。在本发明中，优选使用四氢呋喃作为溶剂。

11、优选地，步骤(1)中所述反应的温度为-68℃～-80℃，例如可以是-68℃、-70℃、72℃、75℃、78℃或80℃等。

12、优选地，步骤(1)中所述反应的时间为2～3h，例如可以是2h、2.5h、3h等。

13、优选地，步骤(1)中所述反应在氩气或氮气的气氛保护下进行。

14、优选地，步骤(1)中所述式i所示化合物、二碳酸二叔丁酯与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.1:1。

15、优选地，步骤(2)中所述溶剂为二氯甲烷。

16、优选地，步骤(2)中所述反应的时间为5～20h，例如可以是5h、10h、15h或20h等。

17、优选地，步骤(2)中所述反应的温度为-20℃～25℃，例如可以是-20℃、-21℃、-23℃或-25℃等。

18、优选地，步骤(2)中，相对于1g的式ii所示化合物，三氟乙酸的用量为2.5ml，三乙基硅烷的用量为0.3ml。

19、本发明提供了一种异烟酸衍生的制备方法，所述制备方法为：

20、(1)将式i所示化合物在二异丙基氨基锂的存在下，在氮气或氩气的保护下，与二碳酸二叔丁酯在溶剂中反应得到式ii所示化合物，反应温度为-68℃～-80℃，时间为2～3h；

21、

22、(2)将式ii所示化合物在二氯甲烷中，反应的温度为-20℃～25℃，时间为5～20h，经过与三氟乙酸、三乙基硅烷的反应后，得到所述式iii所示化合物，即异烟酸衍生物；

23、

24、其中，r1和r2各自独立地选自f、cl或br。

25、实施本发明的，具有以下有益效果：

26、本发明提供的合成异烟酸衍生物的新思路，首先用二异丙基氨基锂将吡啶环上的4位氢活化然后加入二碳酸二叔丁酯生成异烟酸叔丁酯，再用二氯甲烷/三氟乙酸将叔丁基脱去得到异烟酸衍生物，相比较于传统的直接通入二氧化碳和直接投入干冰的方式，该方法几乎不会有副产物的产生，且该方法操作处理简单，对实验条件要求较低，试剂原料成本较低，绿色环保，符合现代有机化学发展的理念。

技术特征：

1.一种异烟酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水甲基叔丁基醚中的任意一种。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的温度为-68℃～-80℃；

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在氩气或氮气的气氛保护下进行。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式i所示化合物、二碳酸二叔丁酯与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.1:1。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应的时间为5～20h；

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，相对于1g的式ii所示化合物，三氟乙酸的用量为2.5ml，三乙基硅烷的用量为0.3ml。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

技术总结
本发明提供了一种异烟酸衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将式I所示化合物在二异丙基氨基锂的存在下，与二碳酸二叔丁酯在溶剂中反应得到式II所示化合物；(2)将式II所示化合物在溶剂中，经过与三氟乙酸、三乙基硅烷的反应后，得到所述式III所示化合物，即异烟酸衍生物；本发明提供的合成异烟酸衍生物的新思路，相比较于传统的直接通入二氧化碳和直接投入干冰的方式，该方法几乎不会有副产物的产生，且该方法操作处理简单，对实验条件要求较低，试剂原料成本较低，绿色环保，符合现代有机化学发展的理念。

技术研发人员：谢应波,张庆,张华,罗桂云,曹云,程德豪,轩润禾
受保护的技术使用者：上海泰坦科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15