环己烯衍生物的不对称催化氢化方法与流程

本发明涉及有机化合物的氢化领域，具体地说，涉及环己烯衍生物的不对称催化氢化方法。

背景技术：

1、不对称氢化还原双键得到目标构型的化合物是化合物合成过程中，尤其是药物中间体合成过程中经常遇到的反应步骤。目前不对称催化氢化还原双键最常用的方法是利用金属或金属络合物催化剂催化还原双键。利用金属或金属络合物催化剂催化还原双键存在的问题是：催化剂催化还原底物得到的还原产物通常选择性比较差，后续需要通过拆分得到目标构型的化合物，或者底物转化效率比较低，尤其是底物和还原产物结构差别小，比较难分离时，这种方法效果很不佳。因此，催化剂的选择对待还原底物来说特别重要，能使得待还原底物转化率高(例如，转化率达到99％或以上)，还原选择性好(例如，ee值达到99或以上)的催化剂是理想的催化剂。

2、艾拉斯群(elacestrant)是由意大利美娜里尼公司和美国方圆健康公司开发的抗乳腺癌药物，于2023年1月27日fda批准上市，是首个可用于晚期或转移性乳腺癌患者的选择性雌激素受体降解剂。下面的式ii-1所示的化合物是重要的艾拉斯群中间体。

3、

4、对于由式i-1所示化合物合成式ii-1所示的化合物的方法，方圆健康公司在现有技术wo 2020/167855 al公开了以下反应路线：

5、

6、其中b5化合物的合成过程为：将b3化合物利用pd/c为催化剂，得到b4化合物，脱去氮上酰基得到两种对映异构体(a4)，再通过拆分制备对映异构体b5，该过程需要用到价格昂贵的色谱柱对映异构体分离。

7、虽然可通过基于溶解度差异分离/拆分技术分离非对映异构体，或者通过酶法拆分制备单独的立体异构体，但是这些方法仅适用于含特殊结构的化合物，此外酶法拆分对应异构体往往对反应条件要求比较苛刻，制约了其后续应用。因此，高纯度对映异构体制备困难，严重制约了其工业化生产。例如，目前没有合适的低成本、高产率地制备上述艾拉斯群中间体b5化合物的方法。

技术实现思路

1、本发明提供了一种式i所示化合物的不对称催化氢化方法，其包括步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式i所示化合物在配体、铱盐以及无机盐形成的催化剂存在下，进行不对称氢化还原，形成式ii所示化合物，反应式如下所示：

2、

3、其中a环选自环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基或杂芳基的取代基所取代，

4、r’选自烷基，烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基、杂芳基的取代基所取代，

5、所述配体选自下式所示的化合物：

6、

7、式iii和v中，r、r1和r2各自独立地选自h、烷基、烷氧基、环烷基或芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基或芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、含酰基的基团、含磺酰基的基团或芳基的取代基所取代，

8、式iv和vi中，r和r1各自独立地选自h、烷基、烷氧基、环烷基或芳基，或者r和r1连同其连接的碳形成5至6元环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、5至6元环任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、含酰基的基团、含磺酰基的基团或芳基的取代基所取代，

9、式vii中，r3和r4各自独立地选自选自h、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、或芳基，或者每个苯环上的r3和r4连同其连接的碳形成5至6元环，或者两个苯环上的r4连同其连接的碳形成7至12元环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、5至6元环、7至12元环任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、含酰基的基团、含磺酰基的基团或芳基的取代基所取代，

10、ar为芳基，其中所述芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、含酰基的基团、含磺酰基的基团或芳基的取代基所取代的取代基所取代，

11、m为fe或ru，

12、所述铱盐选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、双(1,5-环辛二烯)铱(i)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(i)二聚体、双(乙腈)(1,5-环辛二烯)铱(i)四氟硼酸盐、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(i)铱，

13、所述无机盐选自氟代硼酸盐、氟代磷酸盐。

14、在另一更优选例中，式i和式ii中，a环选自苯环，其中所述苯环被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基的取代基所取代。

15、在另一更优选例中，r’选自苯环，其中所述苯环被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基的取代基所取代。

16、在另一更优选例中，式iii和v中，r、r1和r2各自独立地选自h、烷基、环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基或苯基任选地进一步被烷基、烷氧基、环烷基、苯基所取代。

17、在另一更优选例中，式iv和vi中，r和r1各自独立地选自h、烷基、环烷基或苯基，或者r和r1连同其连接的碳形成5至6元环，其中所述烷基、环烷基或苯基任选地进一步被烷基、烷氧基、环烷基、苯基所取代，所述5至6元环被苯环取代并与取代的苯环共用两个碳原子。

18、在另一更优选例中，式vii中，r3和r4各自独立地选自选自h、烷基、烷氧基或卤素，或者每个苯环上的r3和r4连同其连接的碳形成5至6元环，或者两个苯环上的r4连同其连接的碳形成7至12元环，所述5至6元环是环戊烷、环己烷或含两个氧原子的缩醚，所述7至12元是含至少两个氧原子的缩醚。

19、在另一更优选例中，式vii中，ar选自苯基。

20、在另一更优选例中，所述铱盐选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、双(1,5-环辛二烯)铱(i)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(i)二聚体、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(i)铱。

21、在另一优选例中，所述氟代硼酸盐选自四氟硼酸钠、四氟硼酸银、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(nabarf-)。

22、在另一优选例中，所述无机盐选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠。

23、在另一优选例中，所述氟代磷酸盐选自六氟磷酸钠、六氟磷酸钾。

24、在另一优选例中，式i所示化合物的结构如下式i-1所示：

25、

26、其中，r5和r6各自独立地选自h、烷基、含酰基的基团，所述烷基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、苯基、含酰基的取代基所取代，

27、r7为h或羟基保护基，

28、r8选自h或烷基、环烷基，所述烷基、环烷基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、苯基的取代基所取代。

29、在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：tms(三甲基硅基)、tips(三异丙基硅基)、tbs(叔丁基二甲基)、me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、或bn(苄基)、ch3co(乙酰基)、ch3ch2co(丙酰基)、phco(苯甲酰基)、ch3so2(甲磺酰基)、phso2(苯磺酰基)。

30、在另一更优选例中，式i-1选自以下结构所示的化合物：

31、

32、在另一优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

33、

34、

35、

36、在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

37、

38、

39、在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

40、

41、

42、在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

43、

44、在另一优选例中，所述不对称催化氢化的反应温度为-20～60℃，更佳地4～40℃，最佳地10～30℃。

45、在另一优选例中，不对称催化氢化是在氢气压力为1～80bar条件下进行的，更佳地40～60bar。

46、在另一优选例中，式i所示化合物与所述催化剂的摩尔比为10000:1～100:1，更佳地3000:1～200:1。

47、在另一更优选例中，所述不对称催化氢化反应体系中还存在na3po4、na2hpo4、nah2po4、三乙胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、盐酸、四氟硼酸钠、四氟硼酸银、六氟磷酸钠、六氟磷酸钾，或其组合。

48、在另一优选例中，所述不对称催化氢化方法包括以下步骤：

49、处理所述配体、所述铱盐和所述无机盐反应生成的含所述催化剂的反应液，得到纯化的催化剂，将纯化的催化剂、式i所示化合物和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原。

50、在另一优选例中，所述不对称催化氢化方法包括以下步骤：

51、将所述配体、所述铱盐和所述无机盐反应生成的含所述催化剂的反应液和式i所示化合物和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原。

52、在另一优选例中，所述配体、所述铱盐和无机盐反应生成催化剂的方法包括步骤：

53、(1)所述手性配体和所述铱盐反应形成络合物；

54、(2)向步骤(1)的反应液中加入所述无机盐，使得所述无机盐与所述络合物形成所述催化剂。

55、本发明再一方面提供了式i-1化合物的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述氢化方法包括以下步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式i-1所示化合物在下列催化剂存在下，进行不对称氢化还原，形成式ii-1所示化合物，反应式如下：

56、

57、其中r7选自h、bn、cbz或ac，

58、所述催化剂为:

59、

60、本发明另一方面提供了以下结构所示的催化剂：：

61、

62、

63、

64、在另一更优选例中，所述催化剂选自下列物质：

65、

66、本发明另一方面提供了上述化合物在不对称催化还原双键中的用途。