再加工方法与流程

本发明描述一种再加工晶体产物的方法，其包括干燥及均质化。

背景技术：

1、wo2020/223419公开化合物的三种多晶型物(多晶型物i、ii及iii)及其对应制造方法。wo2020/223419的公开内容以引用的方式并入本文中。

技术实现思路

1、本发明涉及会抑制甘氨酸转运蛋白-1(glyt1)的晶体化合物的再加工以制备药物组合物，即，本发明涉及一种方法，其包括借助平盘干燥机干燥晶体化合物及将多晶型物于混合干燥机中均质化。

2、本发明还涉及通过干燥及均质化方法获得或可获得的经干燥及经均质化的晶体物质或化合物及其作为glyt1的调节剂的用途。

3、于另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含经干燥及经均质化的晶体物质或化合物，任选与一种或多种惰性载剂和/或稀释剂一起。在一个更具体的实施方案中，本发明涉及药物颗粒及片剂，其包含经干燥及经均质化的晶体物质或化合物。

4、于一个方面中，抑制glyt1的晶体物质或化合物为[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}苯基]{(1r,5r)-1-[5-(三氟甲基)-1,2-恶唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮(“所述化合物”)的晶体形式，且其结构为

5、

6、亦可称作[5-甲基磺酰基-2-((2r)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1r,5r)-1-(5-三氟甲基-异恶唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-甲酮的化合物的合成述于wo 2013/017657中且其是以非晶形式获得的。晶体形式既未被公开亦未被提及。

7、本文中所述的本发明方法涉及通过结晶工艺获得且通过离心或过滤来分离后的该化合物(“该(等)晶体产物”)的再加工(例如，干燥及均质化)。该方法允许化合物以多公斤规模的再加工且适用于商业规模。

8、wo2020/223419获得的多晶型物(多晶型物i、ii及iii)是适宜的晶体产物且因此可用于本文中所公开的再加工方法中。

9、因此，于一个方面中，该晶体产物为化合物的晶体多晶型物，例如，多晶型物i、ii或iii(或其不同混合物)，如wo2020/223419中所述。

10、在一个更具体的方面中，该晶体产物为多晶型物i或ii或其混合物。

11、本发明的另外方面涉及经干燥及经均质化的晶体化合物及包含经干燥及经均质化的化合物的药物组合物及其于预防和/或治疗神经病症或精神病症中的用途。

12、因此，本发明的另一方面涉及经干燥及经均质化的多晶型物i、ii或其混合物或包含经干燥及经均质化的多晶型物i、ii或其混合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗神经病症或精神病症。

13、本发明的又一方面涉及经干燥及经均质化的化合物的多晶型物ii或包含该经干燥及经均质化的化合物的多晶型物ii的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受glyt1的抑制影响的疾病或病状，诸如关于精神分裂症的阳性及阴性症状的病状以及与精神分裂症相关联的认知损伤，及其他神经病症及精神病症。该用途包含制造用于治疗对应疾病的药剂。

14、因此，本发明公开[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}苯基]{(1r,5r)-1-[5-(三氟甲基)-1,2-恶唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮的晶体形式，

15、·将其于平盘干燥机或盘式干燥机中干燥及随后

16、·均质化。

17、于另一方面中，化合物的晶体形式为多晶型物ii。

18、化合物的多晶型物ii可以实质上无其他多晶型物的形式制备，其中“实质上无”意指固体化合物含有基于该化合物的总摩尔量计至少约75％的晶体多晶型物ii。优选地，该化合物包含基于该化合物的总摩尔量计至少80％的多晶型物ii。于另一优选实施方案中，本发明的晶体化合物包含基于该化合物的总摩尔量计至少90％的多晶型物ii。于又一优选实施方案中，该晶体化合物包含基于该化合物的总摩尔量计至少95％的多晶型物ii。化合物的晶体形式亦可包含不同多晶型物形式(诸如形式1及形式2)的混合物。若非另有指定，则其亦可包含化合物的非晶形式及化合物的晶体多晶型物ii的组合。

19、抑制glyt1的化合物的不同多晶型物形式可通过以下所述的方法表征。

20、x-射线粉末衍射(xrpd)

21、不同多晶型物的样品的x-射线粉末衍射分析可在bruker axs x-射线粉末衍射仪型号d8 advance上，使用cuka辐射(1.54a)以仲聚焦模式利用石墨单色器及闪烁检测器进行。各图通过在2°至35°2t的范围内，0.05°2t的步长，4秒/步的步进时间扫描获得。表中所报告的值具有±0.2 2θ的标准偏差。

22、示差扫描量热法(dsc)

23、dsc分析可利用示差扫描量热仪(q2000，ta instruments，new castle，de)使用一般程序002-gp-00343进行。将样品自25℃加热至200℃及测定热事件。

24、吸水

25、吸水等温线可使用动态蒸汽吸附系统(advantage,dvs,london,uk)测定。在25℃下，使样品逐步经受0至90％相对湿度(rh)，其中步长为10％。将各样品在各rh步骤下平衡至少60分钟，及若于1分钟内的重量增加小于0.1％，则假设平衡，及在各rh下的最大持续时间为6小时。因此，取决于多快达到平衡，将各样品在给定rh下保持1至6小时。

26、固态nmr(ssnmr)

27、多晶型物ii的13c固态nmr(ssnmr)数据可在bruker avance iii nmr谱仪(brukerbiospin,inc.,billerica,ma)上在9.4t(1h＝400.46mhz，13c＝100.70mhz)下获取。将样品于具有kel-f(r)驱动顶端的4mm外径氧化锆转子中填装。bruker型号4bl cp bb wvt探针用于数据获取及样品关于魔角(54.74°)自旋。样品谱获取使用12khz的自旋速率。标准交叉极化脉冲序列在环境温度及压力下在质子通道上并与斜升的hartman-hahn匹配脉冲一起使用。脉冲序列使用3-毫秒接触脉冲及5秒再循环延迟。于脉冲序列中亦采用二脉冲相调节(tppm)的去耦。在自由感应衰减的傅里叶(fourier)变换之前不使用指数线增宽。化学位移使用金刚烷的二级标准物参考，其中将向高磁场共振设置为29.5ppm。使用来自kbr粉末的79br信号在5khz的自旋速率下设置魔角。表2a、4a及6各自列出针对多晶型物i、ii及iii获取的自13c ssnmr谱获得的化学位移。所报告的值具有±0.2ppm的标准偏差。

28、多晶型物的19f固态nmr(ssnmr)数据可在bruker avance iii nmr谱仪(brukerbiospin,inc.,billerica,ma)上在9.4t(1h＝400.46mhz，19f＝376.76mhz)下获取。将样品于具有驱动顶端的3.2mm外径氧化锆转子中填装。bruker型号3.2bl bb探针为用于数据获取及样品关于魔角(54.74°)自旋。利用22khz的自旋速率获取样品谱。标准自旋回波脉冲序列并与12秒再循环延迟使用。亦采用spinal-64 1h去耦。在自由感应衰减的傅里叶变换之前不使用指数线增宽。化学位移使用来自聚偏二氟乙烯(pvdf)的最强信号参考，其中将共振设置为-91ppm。使用来自kbr粉末的79br信号在5khz的自旋速率下设置魔角。表2b及4b各自包含针对多晶型物i及ii获取的自19f ssnmr谱获得的化学位移。所报告的值具有±0.2ppm的标准偏差。

29、拉曼光谱

30、不同多晶型物的样品的拉曼光谱为在nicolet 6700ft-拉曼模块aeu0900515光谱仪上获取。形式ii展示在901 1/cm处的拉曼散射峰，其于形式i及iii中未观察到。此峰的相对强度可用于评估存在于化合物的晶体形式中的形式ii的相对量。

31、多晶型物i(形式i)的表征

32、表1中列出化合物的形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)图。

33、多晶型物i的热分析谱可通过dsc测量测定。

34、表1、表2a及表2b中各自提供形式i的特征xrpd峰、13c固态核磁共振峰及19f固态核磁共振峰。

35、表1.形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)特征。

36、

37、表2a.形式i的13c nmr化学位移。

38、

39、

40、表2b.形式i的19f nmr化学位移。

41、

42、于本发明的一个实施方案中，化合物的形式i具有表1中所示的xrpd特征。

43、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少三个xrpd峰表征。

44、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自4.6°、10.0°、16.7°、19.0°、20.0°及22.7°的2θ角处的xrpd峰表征。

45、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自4.6°、9.2°、10.0°、12.2°、16.7°、17.2°、18.5°、19.0°、20.0°及22.7°的2θ角处的xrpd峰表征。

46、于本发明的又一实施方案中，化合物的形式i通过表2a中所示的13c固态核磁共振峰表征。

47、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自131.5ppm、127.2ppm、28.7ppm及25.7ppm的化学位移处的至少三个13c固态核磁共振峰表征。

48、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自131.5ppm、127.2ppm、28.7ppm及25.7ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

49、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自167.2ppm、159.4ppm、156.9ppm、131.5ppm、115.4ppm、127.2ppm、46.8ppm、45.7ppm、28.7ppm、25.7ppm及13.7ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

50、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过表2b中所示的19f固态核磁共振特征表征。

51、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自-64.3、-64.8、-65.9、-66.8、-78.0、-78.5、-79.3及-80.0ppm的化学位移处的至少三个19f固态核磁共振峰表征。

52、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自-64.3、-64.8、-65.9、-66.8、-78.0、-78.5、-79.3及-80.0ppm的化学位移处的至少五个19f固态核磁共振峰表征。

53、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自-64.3、-64.8、-65.9、-66.8、-78.0、-78.5、-79.3及-80.0ppm的化学位移处的19f固态核磁共振峰表征。

54、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i具有表1中所示的xrpd特征；或表2a中所示的13c固态核磁共振峰；或表2b中所示的19f固态核磁共振峰。

55、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少三个xrpd峰；通过选自131.5ppm、127.2ppm、28.7ppm及25.7ppm的化学位移处的至少三个13c固态核磁共振峰；或通过选自-64.3、-64.8、-65.9、-66.8、-78.0、-78.5、-79.3及-80.0ppm的化学位移处的至少三个19f固态核磁共振峰表征。

56、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式i通过选自4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的xrpd峰；通过选自131.5ppm、127.2ppm、28.7ppm及25.7ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰；或通过选自-64.3、-64.8、-65.9、-66.8、-78.0、-78.5、-79.3及-80.0ppm的化学位移处的19f固态核磁共振峰表征。

57、多晶型物ii(形式ii)的表征

58、表3中列出化合物的多晶型物ii的x-射线粉末衍射(xrpd)特征。

59、多晶型物ii的热分析谱可通过dsc测量测定。

60、表3、表4a及表4b中提供多晶型物ii的特征xrpd峰、13c固态核磁共振峰及19f固态核磁共振峰。

61、表3.多晶型物ii的x-射线粉末衍射(xrpd)特征。

62、

63、表4a.多晶型物ii的13c nmr化学位移。

64、

65、表4b.多晶型物ii的19f nmr化学位移。

66、

67、于本发明的一个实施方案中，化合物的多晶型物ii具有表3中所示的xrpd特征。

68、于本发明的另一实施方案中，该多晶型物ii通过选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少三个xrpd峰表征。

69、于本发明的又一实施方案中，该多晶型物ii通过选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少四个xrpd峰表征。

70、于本发明的另一实施方案中，该多晶型物ii通过选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的xrpd峰表征。

71、于本发明的又一实施方案中，该多晶型物ii通过选自4.1°、4.6°、10.0°、15.8°、18.0°、18.5°、19.1°、20.0°、20.9°、22.7°及23.3°的2θ角处的xrpd峰表征。

72、化合物的多晶型物ii亦可如表4a中所示的13c固态核磁共振特征表征。

73、多晶型物ii亦可通过选自130.1ppm、46.6ppm及25.0ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

74、于甚至更详细中，多晶型物ii通过选自167.3ppm、157.1ppm、130.1ppm、115.6ppm、72.2ppm、47.9ppm、46.6ppm、45.9ppm、25.0ppm及12.9ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

75、化合物的多晶型物ii亦可如表4b中所示的19f固态核磁共振特征表征。

76、多晶型物ii亦可通过选自-64.0、-65.6、-66.6、-78.2及-79.1ppm的化学位移处的至少三个19f固态核磁共振峰表征。

77、于甚至更详细中，该多晶型物ii通过选自-64.0、-65.6、-66.6、-78.2及-79.1ppm的化学位移处的19f固态核磁共振峰表征。

78、化合物的多晶型物ii亦可通过以下表征

79、·表3中所示的xrpd特征；或

80、·表4a中所示的13c固态核磁共振峰；或

81、·表4b中所示的19f固态核磁共振峰。

82、化合物的多晶型物ii亦可通过以下表征

83、·选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少三个xrpd峰；

84、·选自130.1ppm、46.6ppm及25.0ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰；或

85、·选自-64.0、-65.6、-66.6、-78.2及-79.1ppm的化学位移处的至少三个19f固态核磁共振峰。

86、化合物的多晶型物ii亦可通过以下表征

87、·选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的至少四个xrpd峰；

88、·选自130.1ppm、46.6ppm及25.0ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰；或

89、·选自-64.0、-65.6、-66.6、-78.2及-79.1ppm的化学位移处的19f固态核磁共振峰。

90、化合物的多晶型物ii亦可通过以下表征

91、·选自4.1°、4.6°、10.0°、16.7°及18.0°的2θ角处的xrpd峰；

92、·选自130.1ppm、46.6ppm及25.0ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰；或

93、·选自-64.0、-65.6、-66.6、-78.2及-79.1ppm的化学位移处的19f固态核磁共振峰。

94、当在潮湿氮气冲洗下在90％相对湿度下维持6小时时，化合物的多晶型物ii在25℃下的水吸收为约0.04％。(相比之下，当在潮湿氮气冲洗下在90％相对湿度下维持6小时时，化合物的非晶形式在25℃下的水吸收为1.4％。)

95、多晶型物iii(形式iii)的表征

96、表5中列出化合物的多晶型物iii的x-射线粉末衍射(xrpd)特征。

97、形式iii的热分析谱通过dsc测量测定。

98、表5及表6中各自提供形式iii的特征xrpd峰及13c固态核磁共振峰。

99、表5.形式iii的x-射线粉末衍射(xrpd)特征。

100、

101、表6.形式iii的13c nmr化学位移。

102、

103、于本发明的另一实施方案中，化合物的形式iii具有表5中所示的xrpd特征。

104、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的至少三个xrpd峰表征。

105、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的至少四个xrpd峰表征。

106、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的xrpd峰表征。

107、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、8.1°、9.7°、10.3°、13.9°、19.3°、19.6°、23.3°及24.6°的2θ角处的xrpd峰表征。

108、于本发明的另一实施方案中，形式iii具有表6中所示的13c固态核磁共振特征。

109、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少两个13c固态核磁共振峰表征。

110、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少三个13c固态核磁共振峰表征。

111、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少四个13c固态核磁共振峰表征。

112、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

113、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自156.6ppm、156.0ppm、134.2ppm、132.5ppm、47.6ppm、46.0ppm、44.6ppm、25.5ppm、14.3ppm及13.0ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

114、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的至少三个xrpd峰；或选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少三个13c固态核磁共振峰表征。

115、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的至少四个xrpd峰；或选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少四个13c固态核磁共振峰表征。

116、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的xrpd峰；或选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的至少四个13c固态核磁共振峰表征。

117、于本发明的另一实施方案中，形式iii通过选自4.8°、9.7°、10.3°、13.9°及24.6°的2θ角处的xrpd峰；或选自156.6ppm、134.2ppm、46.0ppm、25.5ppm及14.3ppm的化学位移处的13c固态核磁共振峰表征。

118、于本发明的另一实施方案中，形式iii具有表5中所示的xrpd特征或表6中所示的13c固态核磁共振峰。

119、化合物的固体形式的制备方法

120、各种固体形式(包括多晶型物i、ii、iii)及不同多晶型物的混合物可通过将化合物溶解于适宜溶剂中(“溶解步骤”)，优选地在高于室温(例如，25℃)的温度下，更优选地约45℃至约80℃来获得。然后可将经加热的溶液冷却(“冷却步骤”)以得到包含固体形式(诸如多晶型物i、ii或iii)或各种固体形式的混合物的固体/液体。可将经加热的溶液在冷却之前过滤或可在冷却步骤之前或期间浓缩(“浓缩步骤”)。亦可将经加热的溶液用共溶剂处理(“共溶剂处理步骤”)及可在冷却步骤期间添加共溶剂(当使用时)。该冷却步骤包含逐步冷却斜坡，及可在冷却步骤期间添加晶种或晶种浆液(“接晶种步骤”)。以上的任何组合可用于获得各种固体形式(包括多晶型物i、ii、iii)及其混合物。一旦冷却，就可收集所得固体，用适宜溶剂洗涤，及干燥，以得到各种固体形式(包括多晶型物i、ii、iii)或其混合物。

121、制备形式i及形式ii的混合物的方法

122、于一个实施方案中，本发明涉及一种制备化合物的多晶型物ii及另一种固体形式(形式i)的混合物的方法，其包括：

123、(a)将化合物的固体形式或非晶形式的混合物于2-丙醇中加热至70℃，以得到溶液；

124、(b)将于步骤(a)中获得的溶液用水处理，同时维持50℃至70℃的温度；

125、(c)将步骤(b)的水性混合物冷却至20℃；及

126、(d)收集呈化合物的形式i及多晶型物ii的混合物的所得固体。

127、制备形式i的方法

128、化合物的形式i可利用包含以下的方法获得：

129、(a)将化合物及叔丁基甲基醚(tbme)或水在50℃下加热，以得到浆液；

130、(b)将步骤(a)的浆液冷却；及

131、(c)收集呈化合物的形式i的所得固体。

132、于一个实施方案中，于紧接以上实施方案的步骤(a)中使用化合物的非晶形式。

133、另一实施方案涉及紧接以上所述的两个实施方案，但是进一步包含在冷却步骤(b)的浆液之前将该浆液浓缩。

134、制备形式ii的方法

135、化合物的多晶型物ii可利用包含以下的方法获得：

136、(a)将化合物及2-丙醇的混合物加热至70℃，以得到溶液；

137、(b)将步骤(a)的溶液过滤；

138、(c)将来自步骤(b)的滤液冷却至55℃；

139、(d)将步骤(c)的经冷却的溶液用水处理；

140、(e)将步骤(d)的经水处理的混合物冷却至20℃；及

141、(f)收集呈化合物的多晶型物ii的所得固体。

142、于另一方法中，紧接以上所述的方法进一步包含将步骤(d)的经水处理的溶液接晶种；将经接晶种的溶液在55℃下进一步混合；及将经接晶种的溶液用水处理，之后冷却至20℃。

143、于紧接以上所述的两个实施方案中的任一者中，化合物的非晶形式或其多晶型物ii与其另一固体形式的混合物可用于步骤(a)中。

144、制备化合物的多晶型物ii的另一种方法包含：

145、(a)将化合物的非晶形式或混合物(形式i及多晶型物ii的混合物)、2-丙醇及水加热至55至60℃，以得到溶液；

146、(b)将步骤(a)的溶液过滤；

147、(c)将步骤(b)的滤液加热至68至70℃；

148、(d)将来自步骤(c)的滤液用水处理，同时维持68至70℃的温度；

149、(e)将来自步骤(d)的经水处理的滤液冷却至62至66℃；

150、(f)将步骤(d)的经水处理的溶液用包含化合物的形式ii、水及异丙醇的接晶种浆液接晶种，以得到经接晶种混合物；

151、(g)将步骤(f)的经接晶种混合物冷却至55℃

152、(h)将步骤(e)的经接晶种溶液在55℃下混合；

153、(i)将步骤(h)的经接晶种溶液用水处理，以得到混合物；

154、(j)将步骤(i)的混合物冷却至55℃；

155、(k)将步骤(j)的经冷却混合物冷却至20℃；及

156、(l)收集呈化合物的多晶型物ii的所得固体。

157、制备形式iii的方法

158、化合物的形式iii可利用包含以下的方法获得：

159、(a)将化合物(形式ii)及甲醇的混合物加热至50至55℃，以得到溶液；

160、(b)将步骤(a)的溶液在40至45℃下浓缩；

161、(c)将来自步骤(b)的经浓缩溶液冷却至25℃；及

162、(d)收集呈化合物的形式iii的所得固体。

163、另一实施方案与紧接以上所述实施方案相同，不同之处在于于步骤(a)中使用化合物的形式i。