含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

本发明属于医药领域，具体涉及一类含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、多梳抑制复合物2，即prc2(polycomb repressive complex 2)，是一种多蛋白复合体，具有催化组蛋白h3的27位赖氨酸(h3k27)甲基化的功能，从而造成相关基因的沉默。prc2由四个核心部分组成：ezh1或ezh2(具有组蛋白甲基转移酶活性的set结构域)、eed、suz12和rbap48(组蛋白结合结构域)组成。ezh2是prc2的核心催化亚基，它需要与eed相互作用，然后依赖suz12的稳定作用，才能发挥甲基转移酶活性。ezh2在前列腺、乳腺、肾脏、肺、骨髓瘤和淋巴瘤中经常过度表达。野生型ezh2对未甲基化的h3k27位点的单甲基化显示出最佳的催化效率，并且其催化效率随着赖氨酸氨基酸的甲基化状态的增加而降低。此外，ezh2催化结构域内的y641突变体已在弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中被鉴定，与疾病相关的ezh2 y641突变体可有效催化二甲基化和三甲基化反应。因此，野生型ezh2和突变型ezh2，会协同导致h3k27me3水平增加，导致促进正常细胞分化和抑制增殖的靶基因沉默。因此，开发对野生型和突变体同时具有高活性的ezh2抑制剂针对治疗dlbcl等非霍奇金淋巴瘤是有意义的。

2、经过数年努力，多个ezh2抑制剂相继进入临床研究阶段，包括tazemetostat，gsk126，cpi1209，cpi0209，shr2554、pf06821497、及ds3201b等。其中tazemetostat已被fda批准上市，用于治疗无法完全切除的转移性/局部晚期上皮样肉瘤成人患者以及16岁以上的儿科患者，是fda批准的首个上皮样肉瘤治疗药物，而后又获批治疗滤泡性淋巴瘤，也是首个批准的ezh2抑制剂。但目前针对dlbcl适应症，tazemetostat联合r-chop化疗疗法仍处于临床研究阶段。这些抑制剂需要进一步的临床试验来评估在治疗dlbcl中的潜在应用。因此，有必要开发新颖的ezh2抑制剂来解决dlbcl临床治疗的局限性。

技术实现思路

1、本发明提供一系列结构新颖的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物。研究表明，该类化合物可以显著抑制ezh2 wt和ezh2突变体酶活性。本发明涉及通式i所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，其中取代基r1、r2、r3、r4、r5的含义均在说明书中阐述。本发明涉及化合物对ezh2wt和ezh2突变体酶具有高水平的抑制活性，所述含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与ezh2异常表达相关的疾病如癌症、自身免疫性疾病的药物。

2、本发明涉及通式i所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中

5、r1为(c1-c3)烷基或(c1-c3)烷氧基；

6、r2、r3各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c6)环烷基酰基、含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基，其中，所述的(c3-c8)环烷基可任选被1-3个r6取代；所述含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有硫原子的杂环烷基时，其中的硫原子可被氧化成砜；所述含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有氮原子的杂环烷基时，其中的氮原子可任选被1-2个r7取代；

7、r4、r5各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c8)环烷基、含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基、含有1-2个氮原子的六至八元双环，其中，所述的(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c8)环烷基，可任选被1-3个r6取代；所述的含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有硫原子的杂环烷基时，其中的硫原子可被氧化形成砜；所述的含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基和含有1-2个氮原子的六至八元双环为含有氮原子的杂环烷基时，其中的氮原子可任选被1-2个r7取代；

8、r6选自氢、卤素、羟基、氰基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、(c3-c6)环烷基、任选被1-2个r7取代的氨基；

9、r7选自氢、卤素、羟基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、(c4-c6)环烷基、(c1-c4)酰基、(c3-c6)环烷基酰基、(c1-c4)磺酰基、环丙基磺酰基、被1-3个氰基或氟原子取代的(c1-c4)烷基。

10、本发明优选涉及通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，

11、r1为甲基或甲氧基；

12、选自：

13、

14、选自：

15、

16、

17、本发明通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，最终优选自化合物(i-1～i-75)，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

18、

19、

20、

21、

22、以上所述的通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸；

23、本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环烷基”是指含有n、o和/或s原子的单环体系；代表取代基连接处。

24、本发明可以含有上述通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂包括淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇；崩解剂包括干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠；润滑剂和助流剂包括滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇。

25、本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂。

26、本发明的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。

27、本发明还提供了通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与ezh2异常表达有关疾病的药物中的应用。所述的与ezh2异常表达有关的疾病为癌症和自身免疫性疾病。所述的癌症为淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部细胞癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、大肠癌、肾癌、胆管癌、胃癌、食管鳞癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、白血病或宫颈癌；所述的自身免疫性病为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化。

28、本发明的积极进步效果在于：本发明的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物具有新颖的化学结构，大多数化合物在体外生物学活性研究中对ezh2 wt和ezh2突变体具有显著的抑制活性，并对karpas-422细胞具有很强的抗增殖活性。所述化合物可用于癌症等多种疾病的治疗和预防。