雷帕霉素衍生物的制作方法

本发明提供了32-脱氧-雷帕霉素衍生物，并且涉及其使用方法。

背景技术：

1、在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶标(mtor)激酶存在于两种不同的多蛋白复合物中(称为mtorc1复合物和mtorc2复合物)，这两种复合物均可感知营养素和能量的利用，并整合来自生长因子和应激信号的输入。所述mtorc1整合来自生长因子和营养素的信号，并控制细胞的生长和代谢。laplante m.等人cell[细胞].(2012)149(2):274-93。mtorc1是蛋白质翻译和自体吞噬的关键调节剂。所述mtorc1复合物对变构mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapamycin analog)(所谓的‘雷帕霉素类似物(rapalog)’)敏感。雷帕霉素和先前生产的雷帕霉素类似物的作用方式涉及形成具有fk506结合蛋白fkbp12、fkbp51或fkbp52(这三种fkbp在这里称为“fkbp”或“fkbps”)的细胞内复合物，然后使fkbp-雷帕霉素类似物复合物与mtor的frb(fk506-雷帕霉素结合)结构域结合。 a.m.等人mol cellbiol.[分子细胞生物学](2013)33(7):1357-1367。大型fk506-结合蛋白影响雷帕霉素的药理作用。fkbp-雷帕霉素类似物复合物与mtorc1的这种相互作用导致复合物的变构抑制。雷帕霉素和雷帕霉素类似物(如rad001(依维莫司；))通过抑制与良性和恶性增殖性障碍相关的mtorc1的活性获得了临床相关性。royce m.e.等人breast cancer[乳腺癌](auckl).(2015)9:73-79；pleniceanu o.等人kidney int rep.[国际肾脏报告](2018)3(1):155-159。

2、雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌(streptomyces hygoscopius)产生的大环内酯类抗生素，参见例如mcalpine,j.b.等人,j.antibiotics[抗生素杂志](1991)44:688；schreiber,s.l.等人,j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志](1991)113:7433；美国专利号3,929,992。本文件中使用的雷帕霉素及其衍生物的下列编号规定如下所示：

3、

4、雷帕霉素是有效的免疫抑制剂，也已显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。它已显示可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤障碍如银屑病、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人t细胞白血病/淋巴瘤、恶性癌、心脏炎性疾病、贫血和神经突增生。然而，它作为药物的实用性受到其极低且可变的生物利用度的限制。此外，雷帕霉素的配制具挑战性，因此难以获得稳定的盖仑(galenic)组合物。

5、为了克服这些问题，已经(半)合成了许多雷帕霉素类似物。通过将雷帕霉素在c28和40处衍生化而形成甘氨酸盐、丙酸盐和吡咯烷基丁酸盐前药来制备水溶性前药(美国专利号4,650,803)。其他雷帕霉素的类似物包括单酰基和二酰基类似物(us 4,316,885)、缩醛类似物(美国专利号5,151,413)、甲硅烷基醚(美国专利号5,120,842)、羟基酯(美国专利号5,362,718)以及芳基、烷基、烯基、和炔基类似物(美国专利号5,665,772；5,258,389；6,384,046；wo 97/35575)。对雷帕霉素的修饰包括一个或多个甲氧基基团的脱甲基化、消除或置换；一个或多个羟基基团的消除、衍生或置换；一个或多个酮基团的还原、消除或衍生；用5元脯氨酰基环置换6元甲基哌啶(pipecolate)环；环己基环上的被经取代的环戊基环进行的替代性取代。该领域专利文献的说明性实例是美国专利号5,527,907、wo 96/41865和wo 99/36553，其描述了很多种雷帕霉素类似物，目的是避免雷帕霉素的免疫抑制性副作用。美国专利号5,985,890披露了32脱氧-雷帕霉素类似物的实例(包括32-脱氧-雷帕霉素本身)。据描述，这些化合物已被报道比雷帕霉素具有改善的药理作用特性和更高的稳定性。

6、已经披露以上文献中描述的雷帕霉素类似物可用于治疗与雷帕霉素可用于治疗的相同的障碍。美国专利号8,906,374和美国专利号9,669,032披露在癌症中的用途。美国专利号9,358,236披露在神经退行性障碍中的用途。

7、在动物模型中，雷帕霉素类似物延长寿命并延缓与年龄有关的疾病的发作。像其他生物过程一样，衰老也受到如tor途径(在这种情况下，命名为“tor”，以包括酵母和秀丽隐杆线虫(c elegans)系统，其中哺乳动物的等效物[mtor]简称为“tor”)等信号传导途径的调节，并且在哺乳动物中则受mtorc1途径的调节。tor和mtorc1信号传导的调节可延长寿命，并延缓从蝇到哺乳动物的各种生物体中与年龄有关的疾病的发作。例如，通过基因突变对tor途径的抑制延长了酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命，并且对mtorc1途径的抑制延长了小鼠的寿命(kaeberlein等人,science[科学](2005)310:1193-1196；kapahi等人,currbiol[当代生物学](2004)14:885-890；selman等人,science[科学](2009)326:140-144；vellai等人,nature[自然](2003)426:620)。此外，mtorc1抑制剂雷帕霉素延长小鼠的寿命，即使在晚年(harrison等人,nature[自然](2009)460(7253):392-395)。这些数据增加了靶向哺乳动物tor(mtor)途径的药物将对人类衰老和与年龄有关的疾病具有治疗作用的可能性。例如，wo 2008/022256描述了包含mtor抑制剂的用于治疗或预防与年龄有关的疾病的方法和局部配制品。m.leslie在science[科学],2013,342中描述了在老年男性中使用雷帕霉素的临床试验报告。j.mannick等人在sci transl med.[科学转化医学](2014)6(268):268ra179中描述了mtor抑制可改善老年人的免疫功能。然而，由于其副作用(包括免疫抑制、血球减少、口腔炎、胃肠道不适和间质性肺炎)，研究人员一直警惕在人类衰老试验中使用当前可用的mtor抑制剂。

8、在局灶性皮质发育不良(fcd)和结节性硬化症(tsc)的动物和人类研究中，mtor途径与介导导致皮质畸形形成和癫痫表达的细胞和分子变化有关(wong等人,experimentalneurology[实验神经学](2013)244:22-26)。局灶性皮质发育不良(fcd)是皮质发育的畸形，这是小儿人群难治性癫痫的最常见原因，也是成人医学上难治性癫痫发作的第二/第三大最常见病因(kabat j等人,pol j.radiology[波兰放射学杂志](2012)77(2)35-43)。结节性硬化症(tsc)(包括结节性硬化症-1(tsc1)和结节性硬化症-2(tsc2))中的突变在mtor途径的上游起作用，导致良性肿瘤的广泛发展、智力低下和癫痫高发(manning等人,identification of the tuberous sclerosis complex-2tumor suppressor geneproduct tuberin as a target of the phosphoinositide 3-kinase/akt pathway[结节性硬化症-2肿瘤抑制基因产物结节蛋白作为磷酸肌醇3-激酶/akt途径的靶标的鉴定],mol.cell[分子细胞],(2002)10:151-162；inoki等人,dysregulation of the tsc-mtorpathway in human disease[人类疾病中tsc-mtor途径的调节异常],nat.genet[自然遗传学],(2005),37:19-24；以及holmes和stafstrom,tuberous sclerosis complex andepilepsy:recent developments and future challenges[结节性硬化症和癫痫：最新发展和未来挑战],epilepsia[癫痫],(2007)48:617-630)。

9、异常mtor激活会干扰正常的大脑发育并导致癫痫。抑制mtorc1途径的雷帕霉素治疗显示出可减弱结构异常并减少tsc和pten小鼠模型的癫痫发作(ehninger等人,reversalof learning deficits in a tsc2+/-mouse model of tuberous sclerosis[在结节性硬化的tsc2+/-小鼠模型中逆转学习缺陷]；nat.med.[自然医学],(2008),843-848；meikle等人,response of a neuronal model of tuberous sclerosis to mammalian target ofrapamycin,mtor inhibitors:effects on mtorc1 and akt signaling lead toimproved survival and function[结节性硬化的神经元模型对哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor抑制剂)的反应：对mtorc1和akt信号传导的影响可改善存活率和功能]；j.neuroscience.[神经科学杂志],(2008)28:5422-5432；zeng等人,rapamycin preventsepilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex[雷帕霉素预防结节性硬化症小鼠模型中的癫痫]；ann.neurol.[神经病学年鉴],(2008)63:444-453；ljungberg等人,rapamycin suppresses seizures and neuronal hypertrophy in a mouse model ofcortical dysplasia[雷帕霉素抑制皮质发育异常小鼠模型中的癫痫发作和神经元肥大]；(2009)第389-398页；以及zhou等人,pharmacological inhibition of mtorc1suppressesanatomical,cellular,and behavioral abnormalities in neural-specific ptenknock-out mice[mtorc1的药理抑制作用可抑制神经特异性pten敲除小鼠中的解剖异常、细胞异常和行为异常],j.neurosci.[神经科学杂志],(2009),29:1773-1783)。此外，在神经损伤之前或紧随之后，mtor途径的药理抑制作用可预防动物脑部的病理变化和获得性癫痫模型中的自发性反复性癫痫发作的发展(zeng等人,the mammalian target ofrapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporallobe epilepsy[雷帕霉素信号传导途径的哺乳动物靶标介导颞叶癫痫模型中的癫痫发生]；j.neurosci.[神经科学杂志],(2009)第6964-6972页)。因此，雷帕霉素和雷帕霉素类似物也被认为在此类适应症中具有潜在价值。

10、线粒体肌病(mm)是成人发病型线粒体疾病的最常见表现，并表现出多方面的组织特异性应激反应：(1)转录反应，包括代谢性细胞因子fgf21和gdf15；(2)一碳代谢的重构；和(3)线粒体未折叠蛋白反应。khan等人在2017年8月1日在cell metabolism[细胞代谢]26,419-428中描述到，这些过程是一个整合的线粒体应激反应(isrmt)的一部分，该反应由骨骼肌中的mtorc1控制。mtdna复制缺陷激活了mtorc1，mtorc1通过atf4激活来驱动整合的线粒体应激反应，从而诱导核苷酸和丝氨酸从头合成、1c循环、以及fgf21和gdf15的产生。雷帕霉素对mtorc1的抑制下调了isrmt(整合的线粒体应激反应)的所有组成部分，改善了所有mm标志，甚至逆转了晚期mm的进程，而不引起线粒体生物发生。因此，雷帕霉素和雷帕霉素类似物也被认为在此类适应症中具有潜在价值。

11、仍然需要提供新的mtor抑制剂作为优良的候选药物。特别地，优选的化合物应至少具有mtorc1抑制能力，能从胃肠道被充分吸收，具有足够的代谢稳定性并具有有利的药代动力学特性。此外，理想的候选药物将能够以稳定的、非吸湿的和适用于配制的物质形态存在。

技术实现思路

1、具有结构式(i)的化合物是mtorc1抑制剂，因此，其潜在地可用于治疗多种障碍，特别是与年龄有关的障碍，或目前被批准使用雷帕霉素类似物治疗的疾病和障碍。将c32上的酮完全还原并用环状含氮脂族环系统(如环胺、酰胺或磺内酰胺)置换c16甲氧基基团可提供具有上述所希望的优点、并显示出良好效力、稳定性和生物利用度的平衡的化合物。

2、在一个方面，本披露提供了具有结构式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中

5、r1选自由以下组成的组：羟基，并且

6、r2选自由以下组成的组：

7、

8、其中

9、m是0、1、2或3；

10、n是1、2或3；

11、o是1、2、3、4、5或6；

12、p是1、2、3、4或5；

13、q是1、2、3、4或5，其中p和q的和是2、3、4、5或6；

14、r是2、3或4；

15、s是2、3或4，其中r和s的和是4、5或6；

16、x是o、s、nr6或so2；

17、r3是氢、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c3-8环烷基c0-6烷基或苯基c0-6烷基；

18、r4是氢；

19、r5是氢、羟基或氰基；或r4和r5一起形成＝o；并且

20、r6是氢、c1-6烷基、c3-8环烷基c0-6烷基、苯基c0-6烷基、c1-6烷基-co-、c3-8环烷基c0-6烷基-co-、c1-6烷基-so2-或c3-8环烷基c0-6烷基-so2-。

21、在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。

22、在一个实施例中，本披露提供了药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。

23、在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗由mtor途径介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物、或药物组合物、或其药物组合。在另一方面，本披露提供了在受试者中治疗疾病或障碍的方法，其中与疾病或障碍的病理学相关的靶组织或器官具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物、或其药物组合。

24、在一个实施例中，根据经验确定，与要用具有结构式(i)的化合物(例如，与雷帕霉素或rad001相比，使用fkbp12特异性抑制剂)治疗的疾病或障碍的病理学相关的靶组织或器官具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平。

25、在另一方面，本披露提供了在受试者中治疗疾病或障碍的方法，所述受试者具有或先前被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物、或其药物组合。

26、在一个实施例中，受试者在靶组织、器官或细胞中具有或先前被确定具有足以抑制mtorc1的fkbp12水平。

27、在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗年龄有关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物、或其组合。

28、在一个实施例中，所述疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩-也称作痴呆、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压(high blood pressure)、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便(例如，虚弱)、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压(hypertension))、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺病(copd)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎、和ii型糖尿病，包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病。

29、在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物、或其药物组合，其中所述障碍或疾病选自：

30、-急性或慢性器官或组织移植排斥；

31、-移植血管病变；

32、-导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；

33、-自身免疫性疾病和炎性病症；

34、-哮喘的治疗和预防；

35、-多药耐药性(mdr)；

36、-真菌感染；

37、-炎症；

38、-感染；

39、-与年龄有关的疾病；

40、-神经退行性疾病；

41、-增殖性障碍，特别是癌症；

42、-癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及

43、-线粒体肌病和线粒体应激。

44、在另一方面，本披露提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的具有结构式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物、或其药物组合。

45、在一个实施例中，所述方法进一步包括pd-1/pdl-1抑制剂。

46、在一个实施例中，所述癌症选自肾癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、子宫肉瘤、子宫内膜子宫癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、前列腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、头癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和颈癌。

47、在一个实施例中，所述障碍是包括纤维化和/或炎症过程的障碍，例如，发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或nash；和酒精相关性脂肪变性。

48、在一个实施例中，所述障碍是在肾脏中包括纤维化或炎症过程的肾障碍，例如，肾纤维化，其发生是急性肾损伤的结果，导致慢性肾脏疾病和糖尿病性肾病。

49、在一个实施例中，所述障碍是心脏功能障碍，例如，心肌梗塞或心脏肥大。在一个实施例中，所述心脏功能障碍是收缩和/或舒张功能障碍。在一个实施例中，所述心脏功能障碍是高血压。在一个实施例中，所述心脏功能障碍导致射血分数降低。

50、在一个实施例中，所述障碍是由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老。

51、在一个实施例中，所述障碍是癌症，包括通过免疫疗法治疗的肿瘤，以及先前已通过雷帕霉素、依维莫司或另一雷帕霉素类似物治疗过的那些肿瘤。在一个实施例中，所述癌症包括显示mtor途径被激活的肿瘤，包括其中tsc1基因中存在突变的情况，或其中通过雷帕霉素类似物适当治疗的肿瘤微环境的情况。

52、本文陈述了本披露的一个或多个实施例的细节。通过附图、具体实施方式、实例和权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是显而易见的。