一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法与流程

本发明涉及有机合成的，具体涉及一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法。

背景技术：

1、2-氨基苯并恶唑-6-腈，cas：1806379-17-8，是一种重要的化工中间体，广泛应用于医药和农药领域。如作为高尿酸血症和痛风相关的药物2-硝基苯基磺酰胺类衍生物的中间体片段，抗肿瘤新药ink128的片段，化学杀菌剂5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的片段等。其合成具有重要意义和良好应用前景。

2、目前2-氨基苯并恶唑-6-腈的合成方法，文献很少有报道，专利cn109251187a公开了采用3-羟基-4-氨基苯甲腈与二(1h-咪唑基)甲亚胺在thf中加热回流反应16小时，制得2-氨基-6-氰基苯并噁唑。该方法具有副产物多，产物纯度低，杂质较多，反应时间长，不适用于工业放大的缺点。

3、因此，研究新的2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法很有必要。

技术实现思路

1、针对上述2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，其存在副产物多，产物纯度低，杂质较多，反应时间长，不适用于工业放大的技术问题，本发明提供一种新的2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，该方法具有操作简单，反应条件温和，收率高，选择性好的特点。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明的技术方案之一，提供一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法。该方法以2-氨基苯并恶唑为起始物料经取代反应制得中间体2-氨基苯并恶唑-6-溴，再在钯催化体系下与氰化锌反应制得2-氨基苯并恶唑-6-腈产物，其反应过程如下所示：

4、

5、本发明提供一种上述2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，包括如下步骤：

6、1)式a所示底物与溴代试剂，在第一溶剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，任选后处理，得到式b所示中间体；

7、2)步骤1)中制得的式b中间体与氰化物，在第二溶剂、催化剂、配体一、配体二存在下，惰性气氛下回流反应，反应完全后，任选后处理，制得产物2-氨基苯并恶唑-6-腈。

8、所述步骤1)中的溴代试剂选自溴素、nbs中的至少一种。在一些实施方式中，所述的溴代试剂为溴素，有利于反应的顺利进行。

9、所述步骤2)中的催化剂选自pd2(dba)3、pd(oac)2、pd-132、pd(dppf)cl2、x-phos-pd-g2中的至少一种。在一些实施方式中，所述的催化剂为pd2(dba)3，有利于反应的顺利进行。

10、所述步骤2)中的配体一选自s-phos、x-phos、xant-phos、ru-phos中的至少一种。在一些实施方式中，所述的配体一为s-phos，有利于反应的顺利进行。

11、所述步骤2)中的配体二选自dppf、三苯基膦、三环己基膦中的至少一种。在一些实施方式中，所述的配体二为dppf，有利于反应的顺利进行。

12、所述步骤1)中的第一溶剂选自二氯甲烷和醋酸的混合溶剂、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷和醋酸的混合溶剂、氯仿、氯仿和醋酸的混合溶剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述的第一溶剂为二氯甲烷和醋酸和混合溶液，有利于反应的顺利进行。在一些实施方式中，所述的第一溶剂为二氯甲烷和醋酸和混合溶液，两者的体积比为0.5：1至3：1，有利于反应的顺利进行。

13、所述步骤1)中的反应温度为-10℃至40℃。在一些实施方式中，所述的反应温度为-10℃，-5℃，-2℃，0℃，5℃，10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃。

14、所述步骤1)中反应时间为1h-6h。在一些实施方式中，反应时间为2h，3h，4h，5h，6h。

15、所述步骤1)中的后处理包括：抽滤出固体，并用dcm淋洗，固体干燥后用碳酸钠水溶液中和到ph＝7～8，抽滤出固体，烘干后制得中间体b。

16、所述步骤2)中的第二溶剂选自nmp、dmac、dmf、dmso中的至少一种。在一些实施方式中，所述的第二溶剂为nmp，有利于反应的顺利进行。

17、所述步骤2)中的氰化物选自氰化锌，氰化亚铜、氰化钾和氰化钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述的氰化物选自氰化锌，氰化亚铜中的至少一种，有利于反应的进行。

18、所述步骤2)中的反应温度为80℃至120℃。所述步骤2)中配体一、配体二与催化剂的摩尔比为5：5：1至20：20：1。在一些实施方式中，所述步骤2)中配体一、配体二与催化剂的摩尔比为5：5：1，10：10：1，15：15：1，20：20：1。

19、所述步骤2)中催化剂与式b所示中间体的摩尔比为0.05：1至0.5：1。在一些实施方式中，所述步骤2)中催化剂与式b所示中间体的摩尔比为0.1：1，0.2：1，0.3：1，0.4：1，0.5：1。

20、所述步骤2)中氰化物与式b所示中间体的摩尔比为1：1至3：1。在一些实施方式中，所述步骤2)中氰化物与式b所示中间体的摩尔比为1.2：1，1.5：1，1.8：1，2.0：1，2.5：1。

21、所述步骤2)中惰性氛围选自氮气氛围、氩气氛围中的至少一种。

22、所述步骤2)中的后处理包括：反应液加水搅拌，过滤除去不溶物，母液用ea萃取，合并有机相，水洗，有机相旋干扮样过柱纯化，洗脱溶剂为体积比pe:ea＝10:1，制得2-氨基苯并恶唑-6-腈。

23、所述步骤2)中反应时间为1h-12h。在一些实施方式中，反应时间为2h，3h，4h，5h，6h，7h，8h，9h，10h，11h。

24、在一些实施方式中，一种式c所示2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，包括以下步骤：1、式a所示底物2-氨基苯并恶唑与溴素，在二氯甲烷、冰醋酸存在下，于-10℃至40℃下进行反应，反应完全后，任选后处理，得到式b所示中间体2-氨基苯并恶唑-6溴；2、将式b中间体与氰化锌，在nmp中搅拌溶清，加入pd2(dba)3、s-phos和dppf，氮气气氛下回流反应，反应完全后，任选后处理，制得式c所示产物2-氨基苯并恶唑-6-腈。

25、在一些实施方式中，一种式c所示2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，包括以下步骤：1、式a所示底物2-氨基苯并恶唑与溴素，在二氯甲烷、冰醋酸存在下，于-10℃至40℃下进行反应，反应完全后，抽滤出固体，并用dcm淋洗，固体干燥后用碳酸钠水溶液中和到ph＝7～8，抽滤出固体，烘干后制得中间体b；2、将式b中间体与氰化锌，在nmp中搅拌溶清，加入pd2(dba)3、s-phos和dppf，氮气气氛下回流反应，反应完全后，反应液加水搅拌，过滤除去不溶物，母液用ea萃取，合并有机相，水洗，有机相旋干扮样过柱纯化，洗脱溶剂为体积比pe:ea＝10:1，制得式c所示产物2-氨基苯并恶唑-6-腈。

26、本发明的技术方案之二，上述式c所示2-氨基苯并恶唑-6-腈在制备药物分子或农药中的用途。或者上述式c所示2-氨基苯并恶唑-6-腈作为很多复杂结构分子最基本的原料，其具有良好的应用前景。

27、本发明还提供了一种上述的2-氨基苯并恶唑-6-腈的用途，用于制备高尿酸血症和痛风相关的药物2-硝基苯基磺酰胺类衍生物的中间体片段，抗肿瘤新药ink128的片段，化学杀菌剂5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物的片段。

28、在本发明的技术方案中，通过优化工艺路线，选择合适的溶剂、催化剂和反应底物，不需要严苛的条件、操作简便、产率高，选择性好的制得2-氨基苯并恶唑-6-腈。该方法通过考察反应底物、催化剂种类、催化剂用量、配体的种类、用量、配体与催化剂的搭配、反应温度、溶剂、后处理方式等因素，对反应收率和产物的纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺制得的2-氨基苯并恶唑-6-腈，收率好，条件温和，操作简便，产物纯度高。

29、综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：

30、1、本发明提供的式c所示的2-氨基苯并恶唑-6-腈，在制备药物活性分子或农药中具有良好的应用前景。

31、2、本发明提供的一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法，该方法通过优化工艺路线，选择合适的溶剂、催化剂和反应底物，实现高收率、高纯度制得2-氨基苯并恶唑-6-腈产物，与现有技术相比，这些反应中具有副产物多，产物纯度低，杂质较多，反应时间长，不适用于工业放大，本发明的技术方案解决了上述的技术问题；同时，发明人考察反应底物、催化剂种类、催化剂用量、配体的种类、用量、配体与催化剂的搭配、反应温度、溶剂、后处理方式等因素，对反应收率和产物的纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺制得的2-氨基苯并恶唑-6-腈，收率好，中间体b收率84.9％，纯度99％，产物c收率70％，纯度达98％反应条件温和，操作简便，产物纯度高。

32、在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

33、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。

34、在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

35、本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。

36、本发明中，任选表示可以进行或不进行；如任选后处理表示可以进行后处理或不可以后处理。

37、本发明中，dppf表示1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。

38、本发明中，s-phos表示2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯。