一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体的工业化方法与流程

本发明属于农药杀菌剂，尤其涉及一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体的工业化方法。

背景技术：

1、本发明涉及一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体(式i)的方法：

2、

3、琥珀酸脱氢酶抑制剂(succinate dehydrogenase inhibitor，sdhi)类杀菌剂通过覆盖线粒体复合体ⅱ辅酶q位点，阻断电子由铁硫中心向辅酶q传递，从而干扰真菌的呼吸作用，阻碍其能量代谢，抑制病原菌的生长，导致其死亡。近年来，sdhi类杀菌剂市场增长迅速，引发全球高度关注。2019年，该类杀菌剂的全球销售额为23.11亿美元，占当年杀菌剂市场的12.7％，2014-2019年的复合年增长率为8.5％，市场增长速度远高于其他类杀菌剂。在全球增长较快的琥珀酸脱氢酶抑制剂(sdhi)类杀菌剂中，巴斯夫有多个产品在列，尤其是2012年上市的氟唑菌酰胺，2015年成功超越自家开发的啶酰菌胺，成为sdhi类杀菌剂中的第一大产品。目前，氟唑菌酰胺的全球销售额接近5.00亿美元，成为巴斯夫第二大杀菌剂(仅次于吡唑醚菌酯)，在全球杀菌剂市场排名第八。

4、

5、邻胺基联苯类化合物在医药、农药等领域都有较为广泛的应用，其中化合物(i)3',4',5'-三氟-2-胺基联苯是sdhi类杀菌剂氟唑菌酰胺的关键中间体，研究其工业化合成方法意义重大，一直是本领域亟需解决的难题。

6、关于式(i)化合物的合成：

7、巴斯夫专利cn102325747a使用保护的邻胺基氯苯和三氟苯基锌试剂进行偶联反应得到邻苯胺中间体，该策略使用了保护基，步骤较长，由于用到了锌试剂，三废处理也较为复杂，不适用于工业化生产。

8、巴斯夫专利cn104220417a使用3,4,5-三氟苯肼和苯胺作为原料，通过氧化偶联反应得到联苯胺中间体。该策略中，原料3,4,5-三氟苯肼工业化较难获得，并且该反应收率较低，只有59％，不适用于工业化生产。

9、中国专利cn107488113a公布了邻硝基苯甲酸和3,4,5-三氟溴苯为原料，通过脱羧偶联得到3',4',5'-三氟-2-胺基联苯。该路线原料采用了复杂的贵金属催化剂pd(acac)2和碘化亚铜，并且催化剂用量较大，且使用的为均相催化剂，较难回收，不适用于工业化生产。

10、wo2010102980a1公布了以1,2,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1,3-丁二烯为原料合成3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，然后硝化化合物通过还原可以得到3',4',5'-三氟-2-胺基联苯。该策略产率较低，仅为50％，并且该路线反应操作复杂，收率较低，且反应过程中使用的试剂正丁基锂，反应条件苛刻，不适宜工业生产。

11、欧洲专利wo2018035685a1和wo2009156359a2通过以三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，经过suzuki偶联反应得到3',4',5'-三氟-2-硝基联苯，之后通过催化加氢反应可以得到目标产物3',4',5'-三氟-2-胺基联苯。该suzuki偶联使用了二价钯和配体的组合，所使用的催化剂是均相催化剂，回收困难，成本高，较难实现工业化生产。并且由于偶联反应后，需要复杂的后处理工艺，在工业生产中增加了设备投资，不利于工业化生产。

12、专利wo2021/01447使用3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯胺基苯为原料，通过偶联反应得到3',4',5'-三氟-2-胺基联苯。该策略同样使用溶解性较好的pdcl2作为催化剂，同样存在催化剂回收困难，生产成本较高的问题，较难工业化。

13、基本上述现状，发展3',4',5'-三氟-2-胺基联苯工业化合成方法，并解决现有技术的不足，一直是本领域需要解决的难题。

14、suzuki偶联反应主要使用均相催化剂，例如pdcl2(pph3)2，pd(oac)2dppf等，固载催化剂由于其溶解性较差，催化活性低，通常很难高效的催化suzuki偶联。氢化还原反应通常使用固载的重金属催化剂，如pd/c、pt/c等，一般不使用pdcl2(pph3)2等均相催化剂。

15、本发明公布了一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体，使用pd/c作为催化剂，通过加入配体，一锅法完成了suzuki偶联和氢化还原反应，高效实现了3',4',5'-三氟-2-胺基联苯工业化合成。pd/c催化剂用量低，催化剂成本较低，并且反应完成后通过简单的过滤就可以高效地回收催化剂，成功的解决了3',4',5'-三氟-2-胺基联苯工业化合成问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体工业化方法。

2、为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体的工业化方法，所述方法以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，使用pd/c作为催化剂，加入配体和溶剂，在缚酸剂作用下一锅法得到氟唑菌酰胺关键中间体3',4',5'-三氟-2-胺基联苯，

3、具体反应式如下：

4、

5、优选的，3,4,5-三氟苯硼酸和取代的邻氯硝基苯的摩尔当量比为1:0.5-3.0；

6、优选的，所述的溶剂为异丙醇的水溶液、叔丁醇的水溶液、n,n-二甲基甲酰胺的水溶液、n,n-二甲基乙酰胺的水溶液、乙腈的水溶液或者1,4-二氧六环的水溶液。

7、优选的，3,4,5-三氟苯硼酸和溶剂的重量比例为1:2-20；优选的，1:2-10；

8、优选的，所用的pd催化剂为市售的钯炭，含钯量5-10％，质量分数；

9、优选的，所用的pd催化剂的使用摩尔当量为取代的苯硼酸摩尔当量的0.1％-0.3％；

10、优选的，所用的配体为2-二环己膦基-2′-(n,n-二甲胺)-联苯、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦、三环己基膦、三苯基膦、dba中的一种或几种。

11、优选的，所用的配体的使用摩尔当量为取代的苯硼酸摩尔当量的0.1％-1％；

12、优选的，所用的缚酸剂为三乙胺、磷酸钾、碳酸钾或者碳酸钠等常用的有机碱和无机碱；

13、优选的，所用缚酸剂的使用当量为取代苯硼酸摩尔当量的1-3倍。

14、本发明的有益效果为：1)一锅法完成suzuki偶联和催化加氢反应，催化效率高；2)使用活性炭负载的钯作为催化剂，回收套用方便；3)工艺成本低，三废处理简单，大幅降低了工艺成本和三废处理的难度，具有良好的工业化应用前景。

技术特征：

1.一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体的工业化方法，其特征在于，所述方法以3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯为原料，使用pd/c作为催化剂，加入配体和溶剂，在缚酸剂作用下一锅法得到氟唑菌酰胺关键中间体3',4',5'-三氟-2-胺基联苯，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3,4,5-三氟苯硼酸和邻氯硝基苯的摩尔当量比为1:0.5-3.0。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为异丙醇的水溶液、叔丁醇的水溶液、n,n-二甲基甲酰胺的水溶液、n,n-二甲基乙酰胺的水溶液、乙腈的水溶液或者1,4-二氧六环的水溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3,4,5-三氟苯硼酸和溶剂的重量比为1:2-20。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的pd/c催化剂含钯量5-10％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的pd/c催化剂的使用摩尔当量为3,4,5-三氟苯硼酸摩尔当量的0.1％-0.3％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体为2-二环己膦基-2′-(n,n-二甲胺)-联苯、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦、三环己基膦、三苯基膦、dba中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体的使用摩尔当量为3,4,5-三氟苯硼酸摩尔当量的0.1％-1％。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、磷酸钾、碳酸钾或者碳酸钠中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂的使用当量为3,4,5-三氟苯硼酸摩尔当量的1-3倍。

技术总结
本发明提供了一种一锅法合成氟唑菌酰胺联苯胺中间体的工业化方法，属于农药杀菌剂领域。所述方法以取代的苯硼酸和取代的邻氯硝基苯为原料，使用Pd/C作为催化剂，加入合适的配体和溶剂，在缚酸剂作用下一锅法完成了Suzuki偶联和氢化还原反应，高收率的得到氟唑菌酰胺关键中间体3',4',5'‑三氟‑2‑胺基联苯。本发明将Suzuki偶联和还原反应使用一锅法完成，避免了偶联反应后复杂的后处理，简化了工艺，收率高，操作简单，催化剂套用方便，大幅降低了工艺成本，具有良好工业化前景。

技术研发人员：王言智,曹扣森,张璞,吴耀军
受保护的技术使用者：江苏中旗科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25