连双环结构sigma-1受体抑制剂的制作方法

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种连双环结构sigma-1受体抑制剂。

背景技术：

1、sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异中枢神经类药物的结合蛋白，其作为受体型分子伴侣发挥生理功能。在中枢神经系统中sigma-1受体主要生理功能包括镇痛、保护神经、调节认知、改善药物成瘾及运动障碍等，而外周sigma-1受体参与调节机体免疫功能。

2、σ1受体在中枢神经系统与外周神经均有高度表达，在中枢神经中主要分布于细胞膜，内质网(er)膜和线粒体膜，而在外周神经系统中主要分布于淋巴组织、肺脏、肝脏、肾脏、胰脏、脾脏、肾上腺以及心脏等组织。

3、sigma受体与阿片受体无同源性，存在σ1和σ2两种亚型。他们与配体结合方式十分独特：σ1受体对右旋类药物的亲和力要强于左旋类药物；σ2受体对左旋类药物的亲和力要高于对右旋类药物。skf10047对σ1位点具有纳摩尔的亲和力，对σ2位点具有微摩尔的亲和力。

4、sigma-1受体(σ1受体)于1996年被成功克隆，为29-kda的单链蛋白，含有223个氨基酸残基，相对分子量为26000。sigma-1受体蛋白的活性结合位点主要是在氨基酸116到氨基酸223这一氨基酸链上，长链c-端的疏水性部分常与两个疏水的跨膜部分中的一个或两个共同结合sigma-1受体配体。

5、σ1是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与nmda以及阿片受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用。在正常生理条件下，sigma-1受体以非活性状态存在于线粒体相关的内质网膜，与另一个分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(grp78)又称免疫球蛋白重链结合蛋白(bip)形成ca2+敏感复合物。病理状态下，σ1和bip分离，游离到细胞质和细胞膜，和其他蛋白结合，参与调节多种生理功能。当er中ca2+浓度降低或特异性激动剂作用于σ1受体时，σ1受体与bip分离并激活，再分布至细胞膜脂质筏，调节离子通道、蛋白激酶以及g蛋白偶联受体(gpcr),启动多条下游信号转导通路。sigma-1受体可能通过以下机制发挥其生理作用：σ1受体与bip分离后，即变为激动状态，发生再分布，并与ip3受体结合，稳定ip3受体，引起胞内ca2+通过电压门控离子通道进入线粒体，启动线粒体内三羧酸循环，促进细胞新陈代谢，从而产生神经保护及轴突生长促进作用。

6、sigma-1受体(σ1受体)的生理功能主要包括镇痛、保护神经、调节认知、改善药物上瘾及运动障碍。从σ受体的生物和功能研究来看，已经有证据表明σ受体配体可能用于治疗精神疾病(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症等)和神经类疾病(如阿尔茨海默症、疼痛等)以及诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调，与亨延顿舞蹈病或图雷特综合症相关的运动障碍以及帕金森病。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了治疗精神病方面的效果。σ结合位点对诸如skf10047，(+)-环唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鸦片剂苯并吗啡烷的右旋异构体和诸如氟哌啶醇等的某些发作性睡病药具有优先的亲和力。

7、当前，现有技术公开了不同的σ受体的配体。其中专利wo2012072791公开了sigma受体类似物的结构及cns相关疾病用途；然而这些结构与本专利结构并不一样。

8、考虑到σ受体拮抗剂或激动剂在痛疼、精神等cns领域的潜在应用，因此，寻找对σ1受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义，所述可药用性即与给药、分布、代谢和排泄相关的良好的药物性质。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提出一种结构独特的连双环结构化合物，其具有良好的σ1受体亲和力和选择性，是σ1受体的强选择性抑制剂。所述化合物具有连双芳香环基本基团结构，中间芳香双环异侧斜对称位分别被另一双芳香环和以及与芳环直接相连的烷基胺所取代为特征。

2、一方面，本发明涉及式i所示的化合物或其药学可接受的盐：

3、

4、式i为式vi、vi-1、vii、或viii结构，

5、

6、其中，vi和vi-1结构中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；vii结构与式viii结构中，k1、k2、k3、k4、k5、k6独立地选自n或c；键为键或不存在中的任意一种；

7、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii-1、式iii、式iv、或式v，所述取代的萘基的取代基选自取代或未取代的c1-5的烷基和卤素；所述取代的c1-5的烷基的取代基选自卤素；

8、式ii-1、iii、iv、v结构如下：

9、

10、式ii-1中，q1、q2、q3、q4、q5、q6独立地选自n或c；

11、式iv中，r4为烷基，式v中，r5为烷基，式iii中，r10为烷基；

12、b为ix结构：

13、

14、在式ix中，n1为0-3的整数，n2为0-6的整数；z4为c、o、s或n；z5选自o或ch2或cr8r9；r2、r3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺；r8和r9独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基，并且r8和r9不同时为氢。

15、进一步的，本发明涉及式i所示的化合物或其药学可接受的盐：

16、

17、式i为式vi、vii、或viii结构，

18、

19、其中，vi结构中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；vii结构与式viii结构中，k1、k2、k3、k4、k5、k6独立地选自n或c；键为键或不存在中的任意一种；

20、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii、式iv、或式v，所述取代的萘基的取代基选自c1-5的烷基或卤素；

21、式ii、iv、v结构如下：

22、

23、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地选自n或c；

24、式iv中，r4为烷基，式v中，r5为烷基；

25、b为ix结构：

26、

27、在式ix中，n1为0-3的整数，n2为0-6的整数，z4为c、o、s或n；z5选自o或ch2或cr8r9；r2、r3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺；r8和r9独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基，并且r8和r9不同时为氢。优选，在式ix中，n1为0-3的整数、n2为0-4的整数，z4为c、o或s；z5选自o或ch2；r2、r3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺。

28、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为式vi结构：

29、

30、其中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；

31、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii、式iv、或式v，所述取代的萘基的取代基为c1-5的烷基或卤素；

32、式ii，iv，v结构如下：

33、

34、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地为n或c；

35、式iv中，r4为烷基，式v中，r5为烷基；

36、b为ix-1结构：

37、

38、在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c、o、s、n中的一种；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺。优选，在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c、o、s中的一种；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺。

39、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为式vi结构：

40、

41、其中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；

42、其中，a为式ii-2结构：

43、式ii-2中，q1、q2、q3、q6独立地为n或c；

44、b为ix-1结构：

45、在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c、o、s、n中的一种；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺。

46、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为式vi结构：

47、

48、其中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；

49、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii、式iv、或式v，所述取代的萘基的取代基为c1-5的烷基或卤素；

50、式ii，iv，v结构如下：

51、

52、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地为n或c；

53、式iv中，r4为烷基，式v中，r5为烷基；

54、b为ix结构：

55、

56、在式ix中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4为c、o、s或n；z5为cr8r9；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺；r8和r9独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基，并且r8和r9不同时为氢。

57、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为式vi-1结构：

58、

59、其中，z1、z2、z3、w独立地选自n或c；

60、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii、式iv、或式v，所述取代的萘基的取代基为c1-5的烷基或卤素；

61、式ii，iv，v结构如下：

62、

63、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地为n或c；

64、式iv中，r4为烷基，式v中，r5为烷基；

65、b为ix-1结构：

66、

67、在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c、o、s或n中的一种；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺。

68、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如式vii结构：

69、

70、其中，k1、k2、k3、k4、k5独立地选自n或c中的一种；键为键或不存在中的任意一种；

71、其中，a为取代或未取代的萘基，所述取代的萘基的取代基选自c1-5的烷基或卤素；

72、b为ix-1结构：

73、

74、在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c或o；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基。

75、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如下结构：

76、

77、k6选自n或c；

78、其中，a为取代或未取代的萘基、式ii结构，所述取代的萘基的取代基选自c1-5的烷基或卤素；

79、式ii结构如下：

80、

81、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地选自n或c；

82、b为ix结构：

83、

84、在式ix中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4为c、o、s或n；z5选自o或ch2或cr8r9；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺；r8和r9独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基，并且r8和r9不同时为氢。优选，在式ix中，n1、n2为0-3的整数，z4为c、o或s；z5选自o或ch2；r2、r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺。

85、优选，式i化合物或其药学可接受的盐中，取代的萘基上取代基数目为1-7个，例如1、2、3、4、5、6、或7个，取代基在萘基的任意能被取代的位置上，更优选取代基的数目为1个；所述的烷基选自c1-c5的烷基；所述环烷基选自c3-c5的环烷基；所述卤代烷基选自c1-c5的卤代烷基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘；所述氨基为-nh2、-nhra或-nrarb，其中ra、rb是烷基基团，烷基基团选自c1-5的直链或支链烷基；所述的酰胺选自乙酰胺、三氟乙酰胺，丙酰胺、异丁酰胺。进一步的，所述c1-c5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述的c3-c5的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基；c1-c5的卤代烷基选自三氟甲基，二氟甲基。

86、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如下结构：

87、

88、式i为式vi、vii、viii结构，

89、

90、其中，vi结构中，z1为n，z2、z3、w独立地选自n或c；

91、vii与viii结构中，k1、k2、k3、k4、k5、k6独立地选自n或c；

92、其中，a为未取代的萘基、式ii、式iv、或式v；

93、式ii、iv、v结构如下：

94、

95、式ii中，q1、q2、q3、q4、q5独立地选自n或c；

96、式iv中，r4选自甲基、乙基、丙基中的一种；

97、式v中，r5选自甲基、乙基、丙基中一种；

98、b为ix结构：

99、

100、在式ix中，n1、n2独立地为0、1、2、3；z4选自c、o、s中的一种；z5选自ch2或o；r2、r3独立地选自氢、三氟甲基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丁酰胺。

101、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如下式xii结构：

102、

103、其中，a为取代或未取代的萘基，

104、所述取代的萘基的取代基为c1-5的烷基或卤素；

105、式iv中，r4为甲基、乙基或丙基；

106、式v中，r5为甲基、乙基或丙基；

107、b为ix-1结构：

108、

109、在式ix-1中，n1、n2独立地为0-3的整数，z4选自c、o、s、n中的一种；r2和r3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基和酰胺。优选，在式ix-1中，n2为1-3的整数，n1为2，z4选自c、o、s、n中的一种；r2和r3独立的选自氢、三氟甲基、羟基、甲基。

110、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如下式xi结构：

111、

112、其中，n3为0-3的整数，r7选自氢、取代或未取代的c1-5的烷基和卤素，所述取代的c1-5的烷基的取代基选自卤素；所述的卤素为氟、氯、溴、碘；优选，所述c1-c5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；键为键或不存在中的任意一种；

113、k1、k2、k3、k4、k5选自n或c。

114、进一步的，所述式i化合物或其药学可接受的盐为如下式x结构：

115、

116、其中

117、q3、q4独立地选自n或c；k6选自n或c；n4选自0-3的整数，z6选自o或ch2。优选，k6为c，z6为ch2。

118、更进一步的，任一所述的式i所示的化合物或其药学可接受的盐，选自如下所示任意一个化合物：

119、4-((1-(萘-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

120、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(萘-2-基)-1氢-吲哚或其盐酸盐

121、4-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-1-(萘-2-基)-1氢-吲哚或其盐酸盐

122、2-甲基-1-(4-((1-(萘-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌嗪-1基)丙烷-1-酮或其盐酸盐

123、4-((1-异喹啉-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

124、4-((1-(喹唑啉-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

125、4-((1-(喹啉-7-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

126、4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

127、4-((1-(异喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

128、4-((1-(喹唑林-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

129、4-((1-(喹喔啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

130、4-((1-(1-甲基-1氢-吲唑-5-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

131、4-((1-(2-甲基-1氢-吲唑-5-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

132、4-((1-(萘-2-基)-1氢-吡咯[2,3]吡啶-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

133、4-((1-(萘-2-基)-1氢-吲唑-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

134、4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲唑-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

135、4-((1-(萘-2-基)-1氢-苯并咪唑-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

136、4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-苯并咪唑-4-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

137、4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-5-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

138、4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)硫代吗啉或其盐酸盐

139、4-((1-(萘-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)硫代吗啉或其盐酸盐

140、4-甲基-1-((1-萘-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-羟基或其盐酸盐

141、1-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-羟基或其盐酸盐

142、4-甲基-1-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-羟基或其盐酸盐

143、3-甲基-1-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吡咯烷-3-羟基或其盐酸盐

144、4-(1-(1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

145、4-甲基-1-(1-(1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4基)乙基)哌啶-4-醇或其盐酸盐

146、4-(1-(1-(喹啉-6-基)-1氢-吲唑-4-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

147、4-((7-萘-2-基)-1氢-吲哚-3-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

148、4-(([1,2’-双萘]-5-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

149、4-((5-(喹啉-6-基)萘-1-基)甲基)吗啉或其盐酸盐

150、4-(2-(4-萘-2-基)-1氢-吲唑-1-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

151、4-(2-(4-(萘-2-基)-1氢-苯并咪唑-1-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

152、4-(2-(4-萘-2-基)-7氢-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

153、4-(2-((8-(萘-2-基)喹啉-4-基)氧)乙基)吗啉或其盐酸盐

154、4-(2-(1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉或其盐酸盐

155、1-(2-(1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4基)乙基)-4(三氟甲基)哌啶-4-醇或其盐酸盐

156、另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述式i所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。

157、另一方面，本发明提供一种式i所述化合物或其可药用盐，及含有其的药物组合物在制备治疗和预防sigma受体相关疾病或疾病状态的药物中的用途。进一步的，所述治疗和预防sigma受体相关疾病为疼痛，优选神经性疼痛或炎性疼痛、术后疼痛、癌症疼痛，三叉神经痛，骨关节炎疼痛，烧伤疼痛，幻肢疼痛。