一种羟烷基淀粉复合物及其制备方法与应用

本发明属于生物医药领域，更具体地，涉及一种羟烷基淀粉复合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、肿瘤是造成人类死亡的主要原因，也是提高预期寿命的最大障碍。肿瘤微环境中的酸碱平衡对肿瘤生长和扩散具有重要影响。

2、瘤内缺氧导致低氧诱导因子1亚基α(hif1a)的激活，进而引发新陈代谢的重新调整，产生酸性代谢产物。这些酸性代谢产物的积累不仅影响细胞的功能和健康，还对肿瘤微环境(tme)产生负面影响。

3、为了对抗日益加剧的缺氧和酸化微环境带来的影响，癌细胞会增加一系列代谢物的浓度，并上调与ph值调节相关的酶和转运体网络。其中，细胞外碳酸酐酶9(ca9)和碳酸酐酶12(ca12)是重要的分子，被广泛认为是肿瘤缺氧的代表标志物。

4、ca9不仅在肿瘤细胞中高度表达，而且被广泛认为是多种实体肿瘤的不良预后指标。它在正常人体组织中并不广泛表达，因此成为一个具有吸引力的治疗靶点。多项研究已证实ca9在肿瘤生长和转移中起着关键作用。碳酸酐酶抑制剂可以作为多模式治疗中的一个组成部分，与传统的放射疗法、化学疗法、化学动力学治疗或免疫疗法等多种治疗相结合使用。这种多模式治疗方法可以提高治疗效果，降低肿瘤抵抗治疗的风险。

5、化学动力学cdt的活性在很大程度上取决于肿瘤微环境中h+和h2o2的浓度。事实上，作为一种常见的微环境应激源，肿瘤酸中毒的特点是细胞外ph值呈酸性(phe≈6.5)，细胞内ph值呈弱碱性(phi≈7.2)，这无疑给cdt在细胞内的有效实施带来了巨大的化学障碍，从而导致肿瘤氧化应激损伤所需的羟基自由基不足。因此，发展一种调节肿瘤ph微环境的提高化学动力学治疗并联合化疗的策略对于肿瘤的治疗是十分重要的。

技术实现思路

1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种调节肿瘤ph微环境增敏化学动力学联合化疗的金属离子掺杂的羟烷基淀粉大分子偶联物及其制备和应用。利用提供上述方法制备得到的金属离子掺杂的羟烷基淀粉大分子偶联物、以及作用为改变肿瘤ph微环境，提高化学动力学催化效率，联合化疗药物阿霉素提高肿瘤治疗效果。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种羟烷基淀粉复合物，有如式i所示的结构：

3、

4、其中，has’是不含末端碳水化合物部分的羟烷基淀粉的分子；r1’、r2’和r3’分别独立地为式ii基团、式iii基团、氢原子，或者c1～c8的直链/支链的羟烷基中的任意一种，且式ii基团在r1’、r2’和r3’中所占的比例之和为10％～40％；

5、

6、其中，r4和r5分别独立地为c1～c8的烷基，a为碳酸酐酶抑制剂；式iii基团的全部或部分蒽环上的至少一个酚羟基和/或羰基与二价金属离子以配位键形式连接。

7、优选地，所述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉。

8、优选地，r1’、r2’和r3’分别独立地为式ii基团、式iii基团、氢原子，或者c1～c4的直链/支链的羟烷基中的任意一种，r4和r5分别独立地为c1～c4的烷基。

9、优选地，式iii基团在r1’、r2’和r3’中所占的比例之和为5％～20％。

10、优选地，所述碳酸酐酶抑制剂具有磺胺基、磺酰胺基或氨基。

11、优选地，所述二价金属离子与式iii基团的摩尔比为1:(1～10)。

12、优选地，所述二价金属离子为cu2+、fe2+或mn2+中的一种或多种。

13、优选地，羟烷基淀粉复合物的平均分子量为40～480kda。

14、优选地，所述羟烷基淀粉复合物以纳米颗粒的形式存在。

15、按照另一方面，本发明还公开了上述羟烷基淀粉复合物的制备方法，所述羟烷基淀粉复合物的初始结构如式iv所示：

16、

17、其中，has是不含末端碳水化合物部分的羟烷基淀粉的原始分子，r1、r2和r3分别独立地为氢原子，或者c1～c8的直链/支链的羟烷基中的任意一种；

18、所述制备方法为，当r1、r2和r3为c1～c8的直链/支链的羟烷基时，在其中部分羟烷基的羟基上修饰碳酸酐酶抑制剂以及在其中部分羟烷基的羟基上修饰阿霉素，获得式i结构的复合物；

19、其中，在羟基上修饰碳酸酐酶抑制剂具体为：

20、

21、a表示碳酸酐酶抑制剂；

22、在羟基上修饰阿霉素具体为：

23、

24、其中，dmso表示二甲基亚砜，adriamycin表示盐酸阿霉素，dmf表示n,n-二甲基甲酰胺，triethylamine表示三乙胺。

25、优选地，还包括利用自组装法将包含所述式i结构的复合物的溶液与二价金属离子溶液中的金属离子复合，获得所述羟烷基淀粉复合物。

26、按照另一方面，本发明还公开了上述羟烷基淀粉复合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物、以及调节肿瘤ph微环境中的应用。

27、总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有下列有益效果：

28、1.本发明提供了一种调节肿瘤ph微环境增敏化学动力学联合化疗的一种金属-羟烷基淀粉复合物，该复合物可以纳米颗粒的形式存在，复合物通过碳酸酐酶抑制剂的修饰，可以实现抑制肿瘤细胞的碳酸酐酶的表达，调节肿瘤细胞、肿瘤干细胞以及肿瘤相关成纤维细胞的ph，使肿瘤细胞内ph降低，有利于金属离子诱导的化学动力学的催化效率，提高对于肿瘤细胞的杀伤效果；

29、2.本发明在羟烷基淀粉上通过酸不稳定的腙键偶联了化疗药物阿霉素，并修饰了碳酸酐酶抑制剂，得到相应的大分子偶联物，该大分子偶联物可在在酸性条件下释放阿霉素原药，显著提高了生物安全性；

30、3.本发明通过抑制肿瘤组织部位高表达的碳酸酐酶，降低肿瘤细胞内ph，增敏化学动力学联合化疗对肿瘤生长的抑制；

31、4.本发明优选实施例中使用金属离子掺杂cai-hes-hyd-dox大分子偶联物，得到chhd-金属纳米颗粒，其在酸性条件下释放化疗药物阿霉素，并且随着ph的降低，二价金属离子诱导的化学动力学催化效率越高，羟基自由基产生越高，对肿瘤细胞、肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞的杀伤效果越好；

32、经验证，本发明的金属-羟烷基淀粉复合物能够抑制肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞以及肿瘤干细胞的生长；本发明填补了基于改变肿瘤ph微环境增敏化学动力学联合化疗用于肿瘤细胞、肿瘤干细胞以及肿瘤相关成纤维细胞的空白，为肿瘤的治疗提供了一种新的有效策略与技术。

技术特征：

1.一种羟烷基淀粉复合物，其特征在于，有如式i所示的结构：

2.如权利要求1所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，式iii基团在r1’、r2’和r3’中所占的比例之和为5％～20％。

3.如权利要求1所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，所述二价金属离子与式iii基团的摩尔比为1:(1～10)。

4.如权利要求1所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，所述二价金属离子为cu2+、fe2+或mn2+中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂具有磺胺基、磺酰胺基或氨基。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，其平均分子量为40kda～480kda。

7.如权利要求1-5中任意一项所述的羟烷基淀粉复合物，其特征在于，所述羟烷基淀粉复合物以纳米颗粒的形式存在。

8.权利要求1-7中任意一项所述的羟烷基淀粉复合物的制备方法，所述羟烷基淀粉复合物的初始结构如式iv所示：

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括利用自组装法将包含所述式i结构的复合物的溶液与二价金属离子溶液中的金属离子复合，获得所述羟烷基淀粉复合物。

10.权利要求1-7中任意一项的羟烷基淀粉复合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种羟烷基淀粉复合物及其制备方法与应用。所述羟烷基淀粉复合物有如式I所示的结构：其中，HAS’是不含末端碳水化合物部分的羟烷基淀粉的分子；R<subgt;1</subgt;’、R<subgt;2</subgt;’和R<subgt;3</subgt;’分别独立地为式II基团、式III基团、氢原子，或者C1～C8的直链/支链的羟烷基中的任意一种，且式II基团在R<subgt;1</subgt;’、R<subgt;2</subgt;’和R<subgt;3</subgt;’中所占的比例之和为10％～40％。该复合物可以以纳米颗粒的形式存在，通过碳酸酐酶抑制剂的修饰，可以实现抑制肿瘤细胞的碳酸酐酶的表达，调节肿瘤细胞、肿瘤干细胞以及肿瘤相关成纤维细胞的pH，使胞内pH降低，有利于金属离子诱导的化学动力学的催化效率，提高对于肿瘤细胞的杀伤效果。

技术研发人员：李子福,杨祥良,邓青源
受保护的技术使用者：华中科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25