本发明涉及化工中间产物合成领域，具体涉及一种培南类中间体4-bma的制备方法。
背景技术：
1、碳青霉烯抗生素(即培南类)是一种新型的β-内酰胺类抗生素，以抗菌谱广、抗菌作用强而著称。合成培南类药物的主环所用到的关键中间体是β-甲基氮杂环丁-2-酮(简称4-bma)。在4-bma的c-1β位甲基的引入，极大地提高了最终产物培南类药物对肾脱氢肽酶(dhp-i)的稳定性，而不再需要与dhp-i抑制剂联合用药，同时又不影响其抗菌活性。先由中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(简称4aa)合成中间体4-bma，然后经由中间体4-bma引入c-1β甲基结构是合成培南类药物中最有效和最可行的方法。
2、目前4-bma的合成方法有多种，例如：公告号为cn106397473b的专利，在非质子溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种情况下，用双氧水在碱性条件下进行水解反应，得到4-bma；公开号为cn101973915a的专利，双氧水在四氢呋喃溶液中碱性条件下氧化，所述碱性条件是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂 / 过氧化氢的水溶液；公开号为cn109970784a的专利，用臭氧进行氧化反应；公开号为cn102491992a的专利，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或乙醚，用双氧水在碱性条件下氧化，碱性条件所用碱为氢氧化钾、氢氧化锂或过氧化锂，优选氢氧化锂。以上方法不同程度地存在非均相反应，反应速度慢、生产收率低、溶剂回收困难、危险性高、对环境影响大等缺点。
技术实现思路
1、为克服现有技术的不足，本发明提供一种培南类中间体4-bma的制备方法，其包括以下步骤：
2、（1）制备(r)-2-((2r，3s)-3-((r)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-氧代氮杂丁酮-2-基)-n-((r)-1-苯乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺
3、将锌粉投入于thf中，加入醋酸活化后再加入4aa；滴加 2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺和thf混合溶液；滴毕，液相中控2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺至反应完全；抽滤，滤饼用thf洗涤，并入滤液；加入盐水溶液搅拌，再滴加盐酸溶液调节ph；静止分层，留有机相；有机相减压浓缩至无馏分流出；加入甲醇进行蒸馏浓缩至无馏分流出，并补加甲醇备用；
4、（2）水解制备4bma
5、向步骤（1）有机相中滴加双氧水，然后滴加甲醇钠甲醇溶液；滴毕保温；加入na2so3溶液淬灭，至ki淀粉试纸不变蓝，用甲醇钠甲醇溶液调节ph；抽滤，甲醇淋洗滤饼，收集滤液；将水相转入反应容器中，减压蒸出甲醇；加乙酸乙酯进行萃取，搅拌，分液；水相滴加盐酸盐水调节ph，保温，过滤得白色晶体4bma并真空干燥。
6、进一步的，所述步骤（1）用醋酸对锌粉进行活化的温度为30～35℃，活化时间0.5h。
7、进一步的，所述步骤（1）锌粉与醋酸的质量比为（10～20）:1。
8、进一步的，所述步骤（1）滴加 2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺和thf混合溶液时温度控制在5～10℃。
9、进一步的，所述步骤（1）2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺与4aa的质量比为（1.8～2.0）:1。
10、进一步的，所述步骤（1）加入盐水溶液搅拌时间为15min；用4n盐酸溶液滴加至水相ph为6.0。
11、进一步的，所述步骤（1）有机相控制温度≤35℃减压蒸馏浓缩；蒸馏加入甲醇量为4-aa的5倍；最后补加甲醇后反应物质量为4-aa质量的10倍。
12、进一步的，所述步骤（2）有机相与双氧水的质量比为（7.5～5）:1；双氧水为质量浓度为30％的过氧化氢；滴加双氧水时温度控制在-10～0℃，滴加时间0.5h；甲醇钠甲醇溶液与双氧水的质量比为（2～1）:1，甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为25%～29%；甲醇钠甲醇溶液的滴加温度控制在0～5℃，滴加时间0.5h，滴毕保温0.5～1h。
13、进一步的，所述步骤（2）na2so3溶液的质量浓度为17％；用甲醇钠甲醇溶液调节ph为10～12；水相减压蒸出甲醇时温度≤35℃。
14、进一步的，所述步骤（2）乙酸乙酯的萃取温度为5～15℃；加入乙酸乙酯的体积为双氧水质量的4倍；水相在3-8℃滴加4n盐酸盐水调节ph为0.5～1，降温至0～5℃并保温1h；真空干燥温度低于40℃。
15、其反应方程式如下：
16、
17、
18、与现有技术相比，本发明主要具有以下有益技术效果：
19、1.本发明缩合用醋酸进行活化锌粉，提高了锌粉的反应活性。
20、2.水解反应选择了甲醇做反应溶剂，甲醇钠甲醇溶液进行反应，而非传统的甲苯等非质子溶剂，在反应过程中，物料为均相反应，反应速率快。滴毕后0.5-1h反应完毕。
21、3.具有很高的收率及纯度。以4aa计算，反应摩尔收率在94%以上，纯度99.00%以上。
22、4.溶剂回收容易，安全性高，对环境影响小。
1.一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）用醋酸对锌粉进行活化的温度为30～35℃，活化时间0.5h。
3.根据权利要求2所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）锌粉与醋酸的质量比为（10～20）:1。
4.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）滴加 2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺和thf混合溶液时温度控制在5～10℃。
5.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）2-溴-n-((r)-1-苯基乙基)-n-对甲苯磺酰基丙酰胺与4aa的质量比为（1.8～2.0）:1。
6.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）加入盐水溶液搅拌时间为15min；用4n盐酸溶液滴加至水相ph为6.0。
7.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）有机相控制温度≤35℃减压蒸馏浓缩；蒸馏加入甲醇量为4-aa的5倍；最后补加甲醇后反应物质量为4-aa质量的10倍。
8.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）有机相与双氧水的质量比为（7.5～5）:1；双氧水为质量浓度为30％的过氧化氢；滴加双氧水时温度控制在-10～0℃，滴加时间0.5h；甲醇钠甲醇溶液与双氧水的质量比为（2～1）:1，甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为25%～29%；甲醇钠甲醇溶液的滴加温度控制在0～5℃，滴加时间0.5h，滴毕保温0.5～1h。
9.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）na2so3溶液的质量浓度为17％；用甲醇钠甲醇溶液调节ph为10～12；水相减压蒸出甲醇时温度≤35℃。
10.根据权利要求1所述的一种培南类中间体4-bma的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）乙酸乙酯的萃取温度为5～15℃；加入乙酸乙酯的体积为双氧水质量的4倍；水相在3-8℃滴加4n盐酸盐水调节ph为0.5～1，降温至0～5℃并保温1h；真空干燥温度低于40℃。