苦参碱类化合物及其制备方法与应用

本发明涉及医药，具体涉及苦参碱类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、喹喏里西啶类生物碱在高等植物中分布广泛，如豆科、茄科、蔷薇科和小檗科等。该类生物碱数目众多，其中苦参碱类生物碱是此类生物碱中具有代表性的。

2、苦参碱主要来源于苦参、苦豆子和广豆根等药用植物。多年前曾在苦参中提取分离出苦参碱类生物碱，其中苦参碱和氧化苦参碱的含量较高，因而被学者们广泛研究。近年来发展迅速的科学技术推动了分离分析技术的进步，科研人员又相继发现了20多种苦参碱类生物碱，如槐果碱、氧化槐果碱、槐胺碱、槐定碱、槐醇碱、莱曼宁等。

3、苦参碱类生物碱已被开发成药物用于临床，如苦参碱注射液、苦参碱胶囊、苦参碱片和氧化苦参碱注射液等。具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、强心、抗心律失常、抗肝纤维化、杀菌和抗病毒等作用。

4、对苦参碱有治疗肺损伤的作用进行了研究，通过组织学检查、肺干/湿比和支气管肺泡壁灌洗液中蛋白质含量来评估肺损伤，用elisa和流式细胞术检测细胞因子和活性氧(ros)的产生。结果表明，苦参碱能减少tnf-α和il-6等炎症介质的产生、改善脂多糖(lps)诱导的肺组织病理学改变和减轻肺血管渗漏和肺水肿，大剂量苦参碱能显著降低lps诱导的小鼠死亡率。这提示苦参碱具有抗炎和抗氧化作用。基于吴秋业课题组(cn103936736)发现m-19(13-甲氨基硫代苦参碱)相交苦参碱生物活性有明显提高，在此基础上，本发明设计并合成了m-19类似物，并获得了一系列衍生，而且在抗炎活性测试中取得了较好的结果。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决上述问题，提供苦参碱类化合物及其制备方法与应用。

2、为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其结构通式如下式(1)或式(2)所示

3、

4、其中x是硫原子；

5、r1选自单取代、双取代或多取代烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、羟基取代苯基、氨基取代苯基、羰基取代苯基、醛基取代苯基、巯基取代苯基、杂环取代苯基、烷基取代苯乙烯基、烷氧基取代苯乙烯基、卤素取代苯乙烯基、硝基取代苯乙烯基、氰基取代苯乙烯基、三氟甲基取代苯乙烯基、羟基取代苯乙烯基、氨基取代苯乙烯基、羰基取代苯乙烯基、醛基取代苯乙烯基、巯基取代苯乙烯基、杂环取代苯乙烯基、取代杂环、取代萘基、脂肪胺基(伯胺、仲胺)、环胺基和苯胺基。

6、r2选自单取代、双取代或多取代烷基取代环烷基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、羟基取代苯基、氨基取代苯基、羰基取代苯基、醛基取代苯基、巯基取代苯基、杂环取代苯基、取代杂环以及取代萘基。

7、上述通式的化合物药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。

8、本发明还提供了上述化合物及其盐类的制备方法。

9、通式(1)的合成方法：

10、

11、本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：

12、

13、上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：

14、制备化合物(ii)

15、槐果碱(i)与劳森试剂在甲苯中反应生成化合物(ii)。

16、制备化合物(iii)

17、化合物(ii)与硝基甲烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)反应生成化合物(iii)。

18、制备化合物(iv)

19、化合物(iii)与锌粉在醋酸中回流生成化合物(iv)。

20、制备通式(1)

21、化合物(iv)与n,n-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-羟基苯并三唑(hobt)和取代羧酸在二氯甲烷中反应得到通式(1)。

22、制备通式(3)

23、化合物盐的制备

24、通式(1)与酸反应得到其相应的盐类，ha为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。

25、通式(2)的合成方法：

26、

27、本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：

28、

29、上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：

30、制备通式(2)

31、化合物(iv)与三乙胺和取代磺酰氯在二氯甲烷中反应得到通式(2)。

32、制备通式(4)

33、化合物盐的制备

34、通式(2)与酸反应得到其相应的盐类，ha为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。

35、本发明合成的部分优选化合物的化学结构、产率和质谱数据如表1所示。

36、表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式

37、

38、

39、

40、注：c，h，n三种元素分析的测定之与理论计算值相差0.3％

41、部分优选化合物的核磁数据：

42、a:1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),7.47(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.34(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.28–7.25(m,2h),5.71(dd,j＝13.5,4.5hz,1h),4.65–4.58(m,1h),3.59(dd,j＝20.0,8.6hz,2h),3.56–3.46(m,2h),3.22(s,1h),3.12(dd,j＝18.4,5.1hz,1h),3.08–3.04(m,1h),2.95(dd,j＝18.3,6.2hz,1h),2.71(dd,j＝16.9,8.8hz,2h),2.47(s,1h),2.25(d,j＝8.4hz,1h),2.21–2.16(m,1h),2.11(q,j＝12.2hz,3h),1.96–1.88(m,2h),1.83(ddd,j＝13.7,6.6,3.0 hz,1h),1.80–1.75(m,2h),1.72(d,j＝15.3 hz,1h),1.63(ddd,j＝19.0,10.2,4.4 hz,1h).13c nmr(151 mhz,cdcl3)δ198.81,168.76,137.61,133.32,131.36,129.30,127.66,119.22,64.95,56.40,56.22,53.85,48.78,45.61,42.58,41.31,34.00,28.18,28.05,25.66,24.52,18.99,18.54.

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44、c:1h nmr(600 mhz,cdcl3)δ8.00(t,j＝5.5 hz,1h),7.84(d,j

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50、f:1h nmr(600 mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝15.9 hz,1h),7.67(s,

51、1h),7.51(t,j＝7.0 hz,1h),7.30(td,j＝7.3,1.5 hz,1h),7.13(t,j＝7.2 hz,1h),7.08–7.03(m,1h),6.65(d,j＝15.9 hz,1h),5.74(dd,j＝13.7,4.4 hz,1h),4.65–4.60(m,1h),3.59(t,j＝12.9 hz,2h),3.54–3.46(m,2h),3.24(s,1h),3.05–2.92(m,3h),2.76(dd,j＝17.4,11.9hz,2h),2.44(s,1h),2.26(d,j＝11.8 hz,1h),2.21–2.05(m,4h),1.91(d,j＝12.0 hz,2h),1.83–1.69(m,4h),1.66–1.60(m,1h).13cnmr(151 mhz,cdcl3)δ199.08,167.16,161.49(d,j＝251.6 hz),133.93,131.15(d,j＝8.7 hz),129.16,124.44(d,j＝3.5 hz),123.14,122.83(d,j＝11.6 hz),116.09(d,j＝21.9 hz),64.89,56.44,56.34,53.53,48.61,45.48,41.80,41.62,33.90,28.21,28.10,25.59,24.35,18.99,18.52.

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58、经生物活性测试，这些化合物能抑制lps刺激后小鼠raw 246.7细胞中的no、tnf-α和il-6的表达，可用于制备炎症治疗的相关药物。

59、与现有技术相比，本发明的有益效果：

60、本发明提供了新的苦参碱类化合物及其化学结构，为医药技术领域的研究人员提供了新的化合物资源。可为医药领域的创新和新药研发提供参考，特别是针对炎症治疗相关的药物。