2-氯喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用

本发明涉及一种2-氯喹唑啉类化合物及其制备方法，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅y.-y.ke,h.-y.shiao,y.c.hsu,c.-y.chu,w.-c.wang,y.-c.lee,w.-h.lin,c.-h.chen,j.t.a.hsu,c.-w.chang,c.-w.lin,t.-k.yeh,y.-s.chao,m.s.coumar,h.-p.hsieh,chemmedchem 2013,8,136-148；a.garofalo,a.farce,s.ravez,a.lemoine,p.six,p.chavatte,l.goossens,p.depreux,j.med.chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物—2-氯喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物在一定剂量下对乳腺癌具有很好的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

2、为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种式(ia-4)、(ia-5)或(ib-5)所示的2-氯喹唑啉类化合物，

4、

5、第二方面，本发明提供一种2-氯喹唑啉类化合物的制备方法，所述的制备方法包括：(1)将式(ⅱ)所示的化合物加入有机溶剂a中，搅拌溶解，在室温搅拌条件下，滴加含有式(ⅲa)或(ⅲb)所示的化合物、催化剂b和有机溶剂a的混合液，滴完后反应液加热至回流状态，搅拌反应0.5～12小时后，反应液经分离纯化得到2-氯喹唑啉类化合物；

6、所述有机溶剂a为下列之一：二氯甲烷、乙醇、异丙醇或甲苯；

7、所述催化剂b下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶或氢氧化钠；

8、

9、式(iiia)中，r为3,4-二氯或3,5-二甲基；式(iiib)中，r为3-甲基。

10、进一步，所述式(ⅱ)所示化合物、式(ⅲa)或(ⅲb)所示化合物与催化剂b的投料物质的量之比为1﹕0.8～1.2﹕0.1～1。

11、进一步，所述有机溶剂a的用量以能够溶解式(ⅱ)所示化合物、式(ⅲa)或(ⅲb)所示化合物、催化剂b即可，优选有机溶剂a总体积用量以式(ⅱ)所示化合物的物质的量计为10～30ml/mmol，其中溶解式(ⅱ)所示化合物所用有机溶剂a体积用量以式(ⅱ)所示化合物的物质的量计为4～10ml/mmol，其中溶解式(ⅲa)或(ⅲb)所示化合物和催化剂b所用有机溶剂a体积用量以式(ⅱ)所示化合物的物质的量计为6～20ml/mmol。

12、进一步，反应过程用tlc跟踪检测(展开剂为体积比0.5～10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，以确定反应终点，一般反应时间在0.5～12小时。

13、进一步，本发明步骤(1)中所述分离纯化采用如下步骤：反应结束后，蒸除溶剂后，残留物柱层析得到2-氯喹唑啉类化合物。

14、更进一步，本发明步骤(1)中所述柱层析的操作步骤具体如下：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂c将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量1～4倍量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.ii)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱上样，然后以体积比为0.5～10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，进行洗脱，tlc跟踪检测(展开剂为体积比0.5～10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据tlc检测收集含2-氯喹唑啉类化合物的洗脱液，将洗脱液浓缩干燥，获得2-氯喹唑啉类化合物；所述有机溶剂c为下列之一：石油醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述有机溶剂c用量以能够溶解残留物即可。

15、本发明所述有机溶剂a和c均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。

16、第三方面，本发明还涉及2-氯喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用，特别适用于制备预防或治疗人乳腺癌细胞株mda-mb-231药物中的应用。

17、术语"药学上可接受的"在本申请中是指：化合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其预防或治疗疾病或病症的人类或哺乳动物相容。

18、术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人"pharmaceutical salts"，j.pharm.sci.1977，66，1-19。其中，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等。

19、本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明所述的2-氯喹唑啉类化合物(ⅰ)具有好的抗乳腺癌活性，有望应用于制备预防或治疗乳腺癌的药物中；(2)本发明提供的2-氯喹唑啉类化合物的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。

技术特征：

1.一种2-氯喹唑啉类化合物，其特征在于：所述2-氯喹唑啉类化合物的结构如式(ia-4)、(ia-5)或(ib-5)所示：

2.一种如权利要求1所述的2-氯喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括：(1)将式(ⅱ)所示的化合物加入有机溶剂a中，搅拌溶解，在室温搅拌条件下，滴加含有式(ⅲa)或(ⅲb)所示的化合物、催化剂b和有机溶剂a的混合液，滴完后反应液加热至回流状态，搅拌反应0.5～12小时后，反应液经分离纯化得到2-氯喹唑啉类化合物；

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式(ⅱ)所示化合物、式(ⅲa)或(ⅲb)所示化合物与催化剂b的投料物质的量之比为1﹕0.8～1.2﹕0.1～1。

4.如权利要求1所述的2-氯喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述预防或治疗乳腺癌药物为制备预防或治疗人乳腺癌细胞株mda-mb-231的药物。

技术总结
本发明公开了2‑氯喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗乳腺癌药物中应用。所述2‑氯喹唑啉类化合物的结构如式(IA‑4)、(IA‑5)或(IB‑5)所示。本发明提供的2‑氯喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐对人乳腺癌细胞具有很好的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

技术研发人员：郑翔,王钟慧,饶国武,靳浩
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6