杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用与流程

本发明涉及一种预防和/或治疗高尿酸血症和痛风的药物。具体来讲，本发明涉及一种人体尿酸盐阴离子转运体(hurat1)抑制剂及其制备方法，以及包含其的药物组合物及其用途。

背景技术：

1、痛风是由于长期高尿酸血症导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。正常男性血尿酸为150-380umol/l，女性更年期之前血尿酸为100-300umol/l，更年期后其值接近男性。37℃时血清尿酸的饱和浓度约为416umol/l，高于此值即为高尿酸血症。高尿酸血症是痛风病的生化基础。

2、痛风在普通人群中的发病率为1-2％。目前，全球的痛风患者有数千万之多。在我国，近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，到2008年我国痛风患病率在一般人群中达到了1.1％(the journal of foot and ankle surgery48(1)：70-73)。

3、目前，治疗高尿酸血症和痛风的药物主要包括：用于痛风急性发作的关节肿胀、疼痛等症状的控制的消炎止痛药，如非甾体抗炎药(nsaid)等；用于抑制尿酸生成的药物，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦等；用于促尿酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；用于急性痛风发作时快速境地血尿酸的尿酸分解药物，如尿酸酶等。其中，促尿酸排泄药在高尿酸血症和痛风的治疗中占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是通过抑制位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上的尿酸盐阴离子转运体1(hurat1)，从而抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿液中尿酸盐的排泄，进而达到降低血中尿酸浓度和控制痛风发作的目的。该类药物主要包括丙磺舒和苯溴马隆等。但是，促尿酸排泄药具有比较严重的副作用，例如苯溴马隆具有肝毒性，存在引发爆发性肝炎的风险。文献(chem.res.toxicol 2007，20(12)：1833-1842)报道，苯溴马隆在体内经氧化代谢，生成两种具有邻苯二醌结构的代谢产物，这是导致苯溴马隆肝毒性的直接原因。具体来说，苯溴马隆在人体内被cyp2c9氧化首先生成6-羟基苯溴马隆，接着有两种代谢途径：一种是被cyp2c9连续氧化，首先生成5，6-二羟基苯溴马隆，再进一步氧化生成邻苯二醌样代谢产物；另一种是被cyp2c9氧化生成6,7-二羟基苯溴马隆(或4,6-二羟基苯溴马隆)，其继续被其它p450s酶氧化，生成另一种邻苯二醌样代谢产物。

4、

5、两种邻苯二醌样代谢产物化学性质均非常活泼，可以与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的巯基进行共轭加成，使蛋白质或多肽的空间结构发生改变，导致蛋白质或多肽变性或失活。

6、此外，文献(novel bioactivation pathway of benzbromarone mediated bycytochrome p450，yumina kitagawara et al.，drug metab dispos 43：1303-1306，september 2015)还报道，苯溴马隆在体内经过ipso-取代代谢在肝脏中生成代谢物2,6-二溴对苯二酚(dbh)和2，6-二溴苯醌(dbbq)。这两种代谢产物对肝脏具有较强的毒副作用，其也是导致苯溴马隆肝毒性的原因之一。

7、基于上述毒性机制，为了避免苯溴马隆的毒性代谢物导致的副作用同时还保留苯溴马隆的促尿酸排泄活性，人们尝试对苯溴马隆的结构进行改造，以干扰或减少其代谢产物的生成，从而开发出一系列高效低毒的促尿酸排泄剂，用于高尿酸血症和痛风的预防和治疗。参见，wo2012/048058a2、cn106432229a、wo2009/145456a2、cn106045898a、cn102718735b等。但是，截至目前，仍然没有获得令人满意的结果。因此，目前临床上对于疗效好，毒副作用小的促尿酸排泄药仍然存在着迫切的需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种人体尿酸盐阴离子转运体(hurat1)抑制剂，其不仅具有高选择性的促尿酸排泄活性，而且对于肝脏具有显著降低的毒副作用。

2、为了实现上述目的，一方面，本发明提供如式(i)和/或式(ii)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，a环是六元芳环或杂芳环，b环是五元杂芳环，

5、w1选自n或o；

6、w2选自cr6或nr7；

7、w3和w4各自独立地选自c或n；

8、w5、w6和w7各自独立地选自cr8或n；

9、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、c1-20烷基、c1-20烷氧基、c1-20卤代烷基；

10、条件是排除下列情况：

11、当w1选自o的时候，w2、w3、w4、w5、w6和w7同时为cr6；

12、当w1和w4选自n的时候，w2为cr6，w3为c，w5、w6和w7同时为cr8。

13、另一方面，本发明提供一种式(ia)和/或式(ib)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐的制备方法。

14、再一方面，本发明提供一种预防或治疗高尿酸血症和痛风的药物组合物，其包含式(ia)和/或式(ib)所示化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。

15、再一方面，本发明提供一种治疗高尿酸血症和痛风的方法，其包括将本发明的式(ia)和/或式(ib)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐，或者包含式(ia)和/或式(ib)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐的药物组合物施用于患有高尿酸血症或痛风的个体。

技术特征：

1.一种通式i和/或ii所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

5.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

6.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

7.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

8.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

9.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：

10.根据权利要求1所述通式(ia)和/或(ib)所示的化合物的制备方法，包括：

11.根据权利要求8所述通式(ia)和/或(ib)所示的化合物的制备方法，其中，所述方法进一步包括：

12.根据权利要求1所述通式(ia)和/或(ib)所示的化合物的制备方法，包括：

13.根据权利要求10所述通式(ia)和/或(ib)所示的化合物的制备方法，其中，所述方法进一步包括：

14.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

15.根据权利要求1-8任一项所述的化合物和权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症和痛风的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一种杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用，特别是涉及一种预防和/或治疗高尿酸血症和痛风的杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如式(I)和/或式(II)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种式(I)和/或式(II)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐的制备方法及其治疗高尿酸血症和痛风的方法和用途。

技术研发人员：吴予川,陈曦,黄少强,胡永韩,瞿林海,朱金莲,刘霄
受保护的技术使用者：苏州信诺维医药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25