一种2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的制备与水解方法与流程

本发明涉及2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的制备与水解方法。

背景技术：

1、湖南省湘中制药有限公司[一种丙戊酸的制备方法，cn2022111446576，2023.3.21]公开丙二酸环异丙酯(2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮)和1-氯丙烷反应制备2，2-二甲基-5，5-二丙基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，后者水解制得二丙基丙二酸(ⅱa)：

2、

3、北大方正集团有限公司等[陶晶，林松文，钟学超，邓小兵.二丙基丙二酸二酯的制备方法.中国发明专利.cn103183612a，2013.07.03；陶晶，林松文，钟学超，邓小兵.一种制备2-丙基戊酸的方法，cn103183599b，2015.04.01]描述了丙戊酸的制备方法；其中选择一种以丙二酸甲酯丙酯和1-氯丙烷为原料制备丙戊酸，其中1-氯丙烷作烷化剂的二烷基化反应制得二丙基丙二酸甲酯丙酯，粗品(二丙基丙二酸甲酯丙酯)收率70.5％。

4、

5、北大方正集团有限公司等[陶晶，林松文，钟学超，邓小兵.2,2-二丙基丙二酸的结晶方法，zl201110457073.x，2015.8.12]描述了2,2-二丙基丙二酸的结晶方法：将2,2-二丙基丙二酸粗品在二种混合有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环分别与正己烷、环己烷或石油醚)中结晶，得到2,2-二丙基丙二酸，回收率65.0％～74.5，纯度99.50％～99.78％。

6、北京悦康科创医药科技股份[宋更申,刘兆国,魏俊明.一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，cn 202210872174.1，2022.12.6]公开了二丙基丙二酸二乙酯的制备方法：将丙二酸二乙酯、1-溴丙烷、有机强碱(rona)和有机溶剂(roh)混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯。

7、四川科瑞德制药股份有限公司[阳海，文成，余麟庆，甘常，邓丽，杨啟帆，宿磊，傅霖，陈刚.一种制备丙戊酸中间体二丙基丙二酸二乙酯的方法，cn202111473302.7，2023.6.6公开；刘泽荣，徐金龙，陈皓，陈刚，瞿春密，董小峰.一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法，zl2019112294367，2022.10.28授权]采用高效液相色谱法检测到二丙基丙二酸(ⅱa)中的杂质分别为二丙基丙二酸二乙酯、二丙基丙二酸单乙酯、二丙基丙二酸单甲酯、丙基丙二酸单乙酯、丙基丙二酸单甲酯、丙基丙二酸或丙基丙二酸二乙酯：

8、

技术实现思路

1、本发明的目的是提供式ⅰ所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的制备方法：其特征在于丙二酸二酯与1-氯丙烷(含微量1-氯丁烷和2-氯丙烷)，在碱作用下，催化二烷基化制得2-烷基-2-丙基丙二酸二酯：

2、

3、r1，r2选自苄基、c1～c5直链烷基或c3～c5支链烷基；r1和r2相同或不同；r3选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。

4、催化二烷基化反应中的催化剂由ptc和分子筛组成；分子筛选自：zsm-12，zsm-23沸石分子筛。

5、ptc选自四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵(teac)、四乙基溴化铵(teab)、四乙基碘化铵(teai)、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四丙基氯化铵(tpac)、四丙基碘化铵(tpai)或四丙基溴化铵(tpab)。

6、二烷基化反应中溶剂选自thf、dmf、def(n，n-二乙基甲酰胺)、dmc、dmso、乙腈、丙腈、丁腈、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚中的一种或二种。

7、二烷基化反应中碱选自：固体moh或固体m2co3，其中m＝na或k；固体moh选择颗粒或粉状moh；固体m2co3选择颗粒m2co3或粉状m2co3；其中m＝na或k。

8、粉状m2co3选自100目m2co3、150目m2co3、200目m2co3、250目m2co3、300目m2co3或350目m2co3，其中m＝na或k。

9、本发明的目的还提供了式ⅰ所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯水解制得2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)；2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)经乙醇水溶液或甲醇水溶液重结晶得到二丙基丙二酸(ⅱa)；乙醇水溶液(滤液)或甲醇水溶液(滤液)回收套用于2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的水解。

10、

11、r3选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；

12、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)脱羧制得2-烷基戊酸(ⅲ)：

13、

14、r3选自甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。

15、本发明的目的提供2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的制备方法：其特征在于丙二酸二甲酯与1-氯丙烷(含微量1-氯丁烷和2-氯丙烷)，在碱作用下，催化二烷基化制得式ⅰ-1所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯：

16、

17、r3选自甲基、丙基、丁基或异丙基；r2选自甲基或丙基；

18、ⅰ-1所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯选自下列化合物：

19、

20、催化二烷基化反应中的催化剂由ptc和分子筛组成；分子筛选自：zsm-12，zsm-23沸石分子筛；

21、ptc选自四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵(teac)、四乙基溴化铵(teab)、四乙基碘化铵(teai)、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四丙基氯化铵(tpac)、四丙基碘化铵(tpai)或四丙基溴化铵(tpab)。

22、二烷基化反应中溶剂选自thf、dmf、def(n，n-二乙基甲酰胺)、dmc、dmso、乙腈、丙腈、丁腈、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚中的一种或二种。

23、二烷基化反应中碱选自：固体moh或固体m2co3，其中m＝na或k；固体moh选择颗粒或粉状moh；固体m2co3选择颗粒m2co3或粉状m2co3；其中m＝na或k。

24、粉状m2co3选自100目m2co3、150目m2co3、200目m2co3、250目m2co3、300目m2co3或350目m2co3，其中m＝na或k。

25、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸二甲酯(ⅰ-1)水解制得2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)：

26、

27、r3选自甲基、丙基、丁基或异丙基；2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)选自下列化合物：

28、

29、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)粗品经乙醇水溶液或甲醇水溶液中重结晶得到二丙基丙二酸(ⅱa)。乙醇水溶液(滤液)或甲醇水溶液(滤液)套用于2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的水解。

30、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)脱羧制得2-烷基戊酸(ⅲ)：

31、

32、r3选自甲基、丙基、丁基或异丙基；2-烷基戊酸(ⅲ)选自下列化合物：

33、

34、2-甲基戊酸(l)、2-丙基己酸(x)或2-异丙基戊酸(c)是丙二酸二甲酯法(以丙二酸二甲酯为原料制备丙戊酸的方法)制备丙戊酸p的工艺杂质。

35、本发明的目的是提供2-烷基-2-丙基丙二酸二酯(ⅰ-2)的制备方法：其特征在于丙二酸二乙酯与1-氯丙烷(含微量1-氯丁烷和2-氯丙烷)，在碱作用下，催化二烷基化制得式ⅰ-2所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯：

36、

37、r2选自乙基或丙基；r3选自乙基、丙基、丁基或异丙基；ⅰ-2所示的2-烷基-2-丙基丙二酸二酯选自下列化合物：

38、

39、催化二烷基化反应中的催化剂由ptc和分子筛组成；分子筛选自：zsm-12，zsm-23沸石分子筛；

40、ptc选自四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵(teac)、四乙基溴化铵(teab)、四乙基碘化铵(teai)、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四丙基氯化铵(tpac)、四丙基碘化铵(tpai)或四丙基溴化铵(tpab)。

41、二烷基化反应中溶剂选自thf、dmf、def(n，n-二乙基甲酰胺)、dmc、dmso、乙腈、丙腈、丁腈、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。

42、二烷基化反应中碱选自：固体moh或固体m2co3，其中m＝na或k；固体moh选择颗粒或粉状moh；固体m2co3选择颗粒m2co3或粉状m2co3；其中m＝na或k。

43、粉状m2co3选自100目m2co3、150目m2co3、200目m2co3、250目m2co3、300目m2co3或350目m2co3，其中m＝na或k。

44、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸二酯(ⅰ-2)水解制得2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)：2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)经乙醇水溶液或甲醇水溶液重结晶得到二丙基丙二酸(ⅱa)；乙醇水溶液(滤液)或甲醇水溶液(滤液)回收套用于2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的水解：

45、

46、r3选自乙基、丙基、丁基或异丙基；2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)选自下列化合物：

47、

48、ⅱa

49、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)粗品经乙醇水溶液或甲醇水溶液中重结晶得到二丙基丙二酸(ⅱa)。乙醇水溶液(滤液)或甲醇水溶液(滤液)套用于2-烷基-2-丙基丙二酸二酯的水解。

50、本发明的目的还提供了2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)脱羧制得2-烷基戊酸(ⅲ)：

51、

52、r3选自乙基、丙基、丁基或异丙基；2-烷基戊酸(ⅲ)选自下列化合物：

53、

54、2-乙基戊酸(b)、2-丙基己酸(x)或2-异丙基戊酸(c)是丙二酸二乙酯法(以丙二酸二乙酯为原料制备丙戊酸的方法)制备丙戊酸p的工艺杂质。

55、本发明与现有技术相比具有以下优点：

56、1.本发明中，采用丙二酸二酯和1-氯丙烷的复合催化二烷基化方法：1-氯丙烷供应充足，来源丰富，且价廉，生产成本低。

57、2.2-烷基-2-丙基丙二酸(ⅱ)粗品采用乙醇水溶液或甲醇水溶液中重结晶得到二丙基丙二酸(ⅱa)。中间体和产品纯度高，分离简单；乙醇水溶液(滤液)或甲醇水溶液(滤液)套用于2-烷基-2-丙基丙二酸二酯(ⅰ)的水解；工艺绿色环保，丙戊酸产品质量好；具有很好的社会效益与经济效益。