S-氟比洛芬晶型、制备方法及其应用与流程

背景技术：

1、s-氟比洛芬为氟比洛芬的s对映体，氟比洛芬的抗炎活性主要是它的s-对映体[(s)-(+)-flurbiprofen]，而r-对映体则缺乏显著的环氧化酶抑制活性；此外，外消旋氟比洛芬的胃肠不良反应由于r-对映体的存在而增加。氟比洛芬为非选择性环氧合酶抑制剂，于1968年被英国boots公司首次报道后应用于抗炎领域，该药口服有效，耐受性好，于1976年在英国上市。氟比洛芬钠滴眼液由美国艾尔建公司申报注册，1986年经美国fda批准上市，商品名为ocufen®，随后氟比洛芬片剂由pharmacia和upjohn公司联合申报，于1988年经美国fda批准上市，商品名为ansaid®。

2、目前国内市场上销售及临床应用的是氟比洛芬的消旋体。关于s-氟比洛芬的晶型暂无相关报道和研究。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种s-氟比洛芬晶型及其制备方法和应用，其制备工艺简单，对环境友好，产品中r-异构体含量低，用于制备抗炎药物时，抗炎活性强且无胃肠不良反应。

2、根据本发明的一个方面，提供一种s-氟比洛芬晶型，其x射线粉末衍射图在2θ值为10.78±0.1、17.28±0.1、17.58±0.1、21.12±0.1、22.70±0.1、23.00±0.1、25.56±0.1、26.08±0.1、27.52±0.1和38.80±0.1处具有特征吸收峰。

3、进一步地，所述的s-氟比洛芬晶型，其x射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。

4、进一步地，所述的s-氟比洛芬晶型的熔点在109-113℃。

5、根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，包括以下步骤：

6、1）成盐：氟比洛芬消旋体在甲醇中与葡辛胺高温成盐，重结晶，得到固体1；

7、2）游离：在有机溶剂和水中，用酸将所述固体1游离，分液，将有机相减压浓缩至干得到固体2；

8、3）重结晶：将所述固体2用醇和水或者乙酸乙酯和烷烃体系进行重结晶，即得s-氟比洛芬晶型。

9、进一步地，步骤1）中，所述高温成盐的温度为45~70℃；

10、所述重结晶的步骤包括：先降温第一次重结晶，结晶品用甲醇水混合溶液加热溶清后再次降温重结晶，得到固体1；

11、其中，所述降温第一次重结晶的温度为20~30℃；

12、所述甲醇水混合溶液中，甲醇与水的重量比为1:1~1:5，所述再次降温重结晶的温度为10~20℃。

13、进一步地，步骤2）中，有机溶剂为与水不混溶的溶剂，选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种；

14、所述有机溶剂与水的质量比为1:1~1:5。

15、进一步地，步骤2）中，所述酸为无机酸，选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的至少一种。

16、进一步地，步骤3）中，重结晶的具体步骤为：用醇将所述固体2溶解，然后向溶解液中滴加水并降温析晶；

17、所述醇选自c1-c6的醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述醇与所述水的质量比为1:1~1:5。

18、进一步地，步骤3）中，重结晶的具体步骤为：用乙酸乙酯将所述固体2溶解，然后向溶解液中滴加烷烃并降温析晶；

19、所述烷烃体系选自正己烷、正庚烷、石油醚中的至少一种，

20、所述乙酸乙酯与所述烷烃体系的质量比为1:1~1:8。

21、根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的s-氟比洛芬晶型在制备抗炎药物中的应用。

22、本发明的有益效果：

23、本发明的s-氟比洛芬晶型，用于制备抗炎药物时，抗炎活性强且无胃肠不良反应。

24、本发明的s-氟比洛芬晶型的制备方法，利用葡辛胺对氟比洛芬进行拆分制备s-氟比洛芬，用酸游离后，采用醇和水的重结晶体系或者乙酸乙酯和烷烃体系的重结晶体系，工艺稳定、操作简单、环境友好，精制一次后r-异构体含量就低于0.5%，杂质含量低，s-氟比洛芬晶体的纯度不低于99.8%；并且拆分的母液容易回收，成本低廉，本发明的s-氟比洛芬晶型的制备方法适合工业化放大生产。

技术特征：

1.一种s-氟比洛芬晶型，其特征在于，其x射线粉末衍射图在2θ值为10.78±0.1、17.28±0.1、17.58±0.1、21.12±0.1、22.70±0.1、23.00±0.1、25.56±0.1、26.08±0.1、27.52±0.1和38.80±0.1处具有特征吸收峰。

2.根据权利要求1所述的s-氟比洛芬晶型，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。

3.根据权利要求1或2所述的s-氟比洛芬晶型，其特征在于，其熔点在109-113℃。

4.根据权利要求1~3任一项所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，

6.根据权利要求4所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，

7.根据权利要求4所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，

8.根据权利要求4所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，

9.根据权利要求4所述的s-氟比洛芬晶型的制备方法，其特征在于，

10.根据权利要求1~3任一项所述的s-氟比洛芬晶型在制备抗炎药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种S‑氟比洛芬晶型及其制备方法和应用，所述晶型的X射线粉末衍射图在2θ值为10.78±0.1、17.28±0.1、17.58±0.1、21.12±0.1、22.70±0.1、23.00±0.1、25.56±0.1、26.08±0.1、27.52±0.1和38.80±0.1处具有特征吸收峰。本发明的S‑氟比洛芬晶型，用于制备抗炎药物时，抗炎活性强且无胃肠不良反应。

技术研发人员：朱志宏,徐汨,谭稳,叶利
受保护的技术使用者：湖南九典宏阳制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25