一种脱氧胆酸（DCA）的合成方法与流程

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种脱氧胆酸(dca)的合成方法。

背景技术：

1、脱氧胆酸(deoxycholic acid，简称dca)，其化学名称为3α,12α-二羟-5β-胆烷酸，cas号为84-44-3。其纯品性状是白色至灰白色固体粉末。它是一种c-7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸，在胆汁中主要以牛磺酸、甘氨酸结合形式存在，广泛存在于动物体内。自发现其对蛋白质的影响以来，人们开始运用在各个领域，如用于生物化学及细菌学、酶学的研究；用作阴离子去除剂，用于破坏蛋白间相互作用；用作细菌培养基添加剂，用于肠道细菌培养与分离；用作脂质与细胞膜边界蛋白质增溶干净剂，用作变性剂，用于蛋白质的溶解与分析；用作强效细胞膜溶解剂等。其中作用于人体的，多数用于脂肪的乳化，利于人体肠道吸收；或是因其有表面活性，可作为化妆品和药剂中的乳化剂使用，有抗真菌与抗炎作用，亦可用于治疗牙根疾病；再者可注入颏下脂肪，有助于破坏脂肪细胞，吞噬细胞则将崩解细胞清理，从而达到局部溶解作用。然而从动物来源获得的脱氧胆酸可能会含有病原体，如阮病毒及其它有害物质，直接作用于人体可能会导致超过敏反应，休克甚至于死亡。

2、目前脱氧胆酸的化学合成方法主要有以下几种：

3、专利cn106083969报道了以9-α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料，经氢化还原反应、消除反应、还原反应、witting反应等11步反应制备获得脱氧胆酸及其盐，具体路线如下所示：

4、

5、专利cn106146593报道了另一种以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料制备脱氧胆酸及其盐的方法，具体路线如下所示：

6、

7、专利cn114716497报道了另一种以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料制备脱氧胆酸及其盐的方法，具体路线如下所示：

8、

9、综合上述三种合成方法来看，其合成路线长，且总收率均不高，需要氢化还原反应三次，中间过程反应条件比较苛刻，存在很大风险，且中间体需要多次柱层析纯化，不适合工业化生产。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高，纯度高，各步中间体均是固体，易于纯化，且后处理方法简单，成本低，适于质量把控，便于工业化生产的以植物甾醇为起始原料合成脱氧胆酸(dca)的方法，该方法合成的脱氧胆酸(dca)还避免含有动物病原体及其它有害因子的危险。

2、为达到本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：

3、本发明提供了一种脱氧胆酸(dca)的合成方法，所述方法包括：

4、

5、步骤1：

6、将化合物1即9α-羟基-3-酮二烯醇-4-烯-22-醇(9α-oh ba)和次氯酸钠以及氧化催化剂在溶剂中进行氧化反应，得到化合物2；

7、步骤2：

8、将化合物2和witting-horner试剂在碱性条件下进行witting反应，得到化合物3；

9、步骤3：

10、将化合物3在极性非质子溶剂中经过钯碳催化下加压加热进行氢化反应，得到化合物4；

11、步骤4：

12、将化合物4和还原剂进行还原反应得到化合物5；

13、步骤5：

14、将化合物5和乙酸酐在碱性条件下进行乙酰化反应，从而对3位羟基进行保护，得到化合物6；

15、步骤6：

16、将化合物6在酸性条件下进行消去反应，得到化合物7；

17、步骤7：

18、将化合物7和氧化剂在溶剂中进行氧化反应得到化合物8；

19、步骤8：

20、将化合物8在极性非质子溶剂中经过钯碳催化下加压加热进行氢化反应，得到化合物9；

21、步骤9：

22、将化合物9和还原剂在溶剂中进行还原反应，得到化合物10；

23、步骤10:

24、将化合物10在碱性条件下进行水解反应，得到脱氧胆酸盐，再调溶液ph为酸性，得到脱氧胆酸(dca)。

25、优选的，步骤1中：

26、所述氧化催化剂选自tempo。

27、所述溶剂选自二氯甲烷。

28、优选的，步骤2中：

29、所述witting-honer试剂选自膦酰基乙酸三甲酯或膦酰基乙酸三乙酯。

30、所述碱性条件是通过选自叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾中的至少一种物质形成，优选是通过叔丁醇钾形成。

31、优选的，步骤3中：

32、所述钯碳用量为5％-10％，优选为10％。

33、所述钯碳中钯含量为5％-10％，优选为10％。

34、反应温度为20℃-90℃，优选为50℃。

35、反应时间为16-24h。

36、所述极性非质子溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、甲醇、乙醇中的至少一种，优选为n,n-二甲基甲酰胺。

37、优选的，步骤4中：

38、所述还原剂选自nabh4、lialh4、liaih(otbu)3中的至少一种，优选为nabh4。

39、所述溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种，优选为乙醇。

40、优选的，步骤5中：

41、所述碱性条件是通过选自三乙胺、吡啶中的至少一种物质形成，优选是通过三乙胺形成。

42、所述溶剂选自二氯甲烷。

43、优选的，步骤6中：

44、所述酸性条件是通过浓硫酸/二氯甲烷或氯化亚砜/吡啶形成。

45、优选的，步骤7中：

46、所述氧化剂选自氧化铬、叔丁基过氧化氢、叔丁基过氧化氢/次氯酸钠、叔丁基过氧化氢/亚氯酸钠、叔丁基过氧化氢/碘化亚铜、叔丁基过氧化氢/水合三氯化钌、氯铬酸吡啶盐、二氧化硒、重铬酸吡啶盐中的至少一种。

47、所述溶剂选自乙酸、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。

48、反应温度为0℃-80℃。

49、优选的，步骤8中：

50、所述钯碳用量为5％-10％，优选为5％。

51、所述钯碳中钯含量为5％-10％，优选为10％。

52、反应温度为50℃-90℃，优选为50℃。

53、反应时间为8-24h。

54、所述极性非质子溶剂选自乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，优选为乙酸乙酯。

55、优选的，步骤9中：

56、所述还原剂选自nabh4、lialh4、liaih(otbu)3中的至少一种，优选为liaih(otbu)3。

57、所述溶剂选自四氢呋喃。

58、优选的，步骤10中：

59、所述碱性条件是通过氢氧化钠形成，经水解反应得到脱氧胆酸钠盐，然后调溶液ph为酸性则可以得到脱氧胆酸(dca)粗品。

60、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

61、本发明提供了一种以植物甾醇为起始原料合成脱氧胆酸(dca)的方法，该方法反应收率高，产物纯度高，各步中间体均是固体，易于纯化，且后处理方法简单，成本低，适于质量把控，便于工业化生产，具有较好的应用前景。而且，利用该方法合成的脱氧胆酸(dca)还避免含有动物病原体及其它有害因子的危险。