一种SMTP-0合成方法与流程

本发明涉及活性天然产物全合成，具体为一种smtp-0合成方法。

背景技术：

1、2007年，yoshikazu kitano从小孢子葡萄球菌（stachybotrys microspora）的培养物中分离得到的一个新的smtp非赖氨酸类纤溶酶原调节剂的简单同源物smtp-0。该小组发现了多种新的纤溶酶原激活的非赖氨酸模拟调节剂。其中包括被称为smtps的微生物三烯基酚代谢物，它们可以增强纤溶酶原的激活和纤溶酶原-纤维蛋白的结合，从而增强纤溶作用。这些作用与赖氨酸模拟调节剂的作用显著不同，赖氨酸模拟调节剂增强纤溶酶原激活但抑制纤溶酶原-纤维蛋白结合和纤溶。因此，smtps可以作为开发纤维蛋白溶解促进剂的候选药物。

2、

3、1997年，hanada等报道了从stachybotrys parvispora f4708的培养液中分离出stachybotrin c 1，其后p. weghe于2013年实现了stachybotrin c及其异构体的全合成和手性拆分，得到立体中心为（8s，9r）和（8s，9s）两种构型，与yoshikazu kitano小组证实的stachybotrin c为（8s，9r）绝对构型保持一致。stachybotrin c与smtp具有相同的骨架和侧链但保护基不同。（j. org. chem. 2013，78，7169−7175）

4、2020年，日本昭和大学伊藤乔等人申请了一项专利，其中包括一种具有二氢吡喃结构的化合物，是合成pre-smtp和smtp类似物有用的中间体，从简单易得的化合物3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过十多步合成可得pre-smtp，为合成smtp同源物提供便捷的中间体。（jp 2020-70280 a 2020.5.7）

5、但目前上述提到的小组都未实现smtp-0的全合成。

技术实现思路

1、（一）解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种smtp-0合成方法，具备高效低成本制备smtp-0，能够大规模制备smtp-0克级等优点，解决了现阶段未实现smtp-0的全合成的问题。

3、（二）技术方案

4、为实现上述技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备smtp-0克级的目的，本发明提供如下技术方案：一种smtp-0合成方法，通过如下技术路线，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，

5、

6、化合物smtp-0合成方法包括步骤：

7、步骤1：化合物2、1,1-二氯二甲基醚在路易斯酸的二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物3；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛，特别是四氯化钛；

8、步骤2：化合物3在路易斯酸的二氯甲烷溶液加热回流中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物4；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼，特别是三氯化铝；

9、步骤3：化合物4在一种路易斯酸的二氯甲烷溶液加入n-碘代丁二酰亚胺并反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物5；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛，特别是三氯化铝；

10、步骤4：化合物5、氨基甲酸叔丁酯在一种酸和硅烷的乙腈溶液中反应5-12小时，经萃取浓缩纯化得化合物6；所述硅烷是指三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷，特别是三乙基硅烷；所述酸是指三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸，特别是三氟乙酸；

11、步骤5：在化合物6的甲醇溶液中加入一种碱，反应1-2小时后，经萃取浓缩纯化得化合物7；所述碱是指碳酸钾、碳酸铯、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、叔丁醇钾，特别是碳酸铯；

12、步骤6：在化合物7和卤代醚试剂的干燥二氯甲烷溶液中加入一种碱反应1-2小时，经萃取浓缩纯化后得化合物8；所述卤代醚试剂是指溴甲基甲基醚、氯甲基甲基醚，特别是溴甲基甲基醚；所述碱是指三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶，特别是n,n-二异丙基乙胺；

13、步骤7：化合物8、金合欢基硼酸酯在一种碱和钯催化剂的干燥n,n-二甲基甲酰胺溶液中反应8-14小时，经萃取浓缩纯化得化合物9；所述碱是指碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，特别是氟化铯；所述钯催化剂是指[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三（二亚苄基丙酮）二钯、，二（二亚苄基丙酮）钯、四三苯基膦钯，特别是[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；

14、步骤8：化合物9在一种酸的甲醇或1,4-二氧六环溶液中反应2-6小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物10；所述酸是指盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸、乙酰氯，特别是乙酰氯；

15、步骤9：化合物10，一种钒催化剂，氧化剂和一种酸在干燥二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经浓缩纯化后得化合物11；所述钒催化剂是指乙酰丙酮氧钒、三异丙氧基氧化钒，特别是三异丙氧基氧化钒；所述氧化剂是指过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸，特别是叔丁基过氧化氢；所述酸是指对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸，特别是三氟乙酸；

16、步骤10：化合物11在一种碱和硫醇的干燥n,n-二甲基甲酰胺溶液中反应2-4小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物1，即smtp-0；所述碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲基硅醇钾，特别是叔丁醇钾；所述硫醇，是指乙硫醇、丙硫醇、十二烷基硫醇，特别是十二烷基硫醇。

17、（三）有益效果

18、与现有技术相比，本发明提供了一种smtp-0合成方法，具备以下有益效果：

19、该smtp-0合成方法，其技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备，通过从商业可得的3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过关键步骤三氟乙酸（tfa）和硅烷催化的还原胺化，suzuki偶联连接侧链，以及钒催化的氧化环化反应构建吡喃环，在实验室中可以方便实现smtp-0克级的制备。

技术特征：

1.一种smtp-0合成方法，其特征在于：按下述合成路线，

2.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤1中路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝或四氯化钛。

3.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤2中的路易斯酸是指三氯化铝、三溴化硼或三氯化硼；所述步骤3中的路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝或四氯化钛。

4.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤4中的酸是指三氟乙酸、三氯乙酸或对甲苯磺酸；所述硅烷是指三乙基硅烷、三异丙基硅烷或三苯基硅烷。

5.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤5中的碱是指碳酸钾、碳酸铯、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠或叔丁醇钾。

6.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤6中的碱是指三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑或4-二甲氨基吡啶；所述卤代醚试剂是指溴甲基甲基醚或氯甲基甲基醚。

7.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤7中的碱是指碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述钯催化剂是指[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（二亚苄基丙酮）钯或四三苯基膦钯。

8.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤8中的酸是指盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸或乙酰氯。

9.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤9中的酸是指对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸；所述钒催化剂是指乙酰丙酮氧钒或三异丙氧基氧化钒；所述氧化剂是指过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸。

10.根据权利要求1所述的一种smtp-0合成方法，其特征在于：所述步骤10中的碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾或三甲基硅醇钾；所述硫醇，是指乙硫醇、丙硫醇或十二烷基硫醇。

技术总结
本发明涉及活性天然产物全合成技术领域，且公开了一种SMTP‑0合成方法，该SMTP‑0合成方法，其技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备，通过从商业可得的3,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过关键步骤三氟乙酸（TFA）和硅烷催化的还原胺化，Suzuki偶联连接侧链，以及钒催化的氧化环化反应构建吡喃环，在实验室中可以方便实现SMTP‑0克级的制备。

技术研发人员：乔创
受保护的技术使用者：深圳创元生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15