用于抑制血管生成素-样3(ANGPTL3)的表达的RNAi剂和组合物以及使用方法与流程

发明领域本公开内容涉及用于抑制血管生成素-样3基因表达的rna干扰(rnai)剂(例如双链rnai剂)、包含血管生成素-样3rnai剂的组合物和其使用方法。

背景技术：

0、背景

1、血管生成素-样3(亦称为angptl3、angpl3、ang3或血管生成素-样蛋白3)是由人类血管生成素-样3基因编码的血管生成素蛋白，其据报道参与调节脂质代谢。angptl3是460个氨基酸的多肽，其由信号肽、n-末端卷曲螺旋结构域和c-末端纤维蛋白原(fbn)-样结构域组成。已知angptl3主要在人类的肝细胞中产生，并且在合成后分泌到循环中。angptl3作为脂蛋白脂肪酶(其催化甘油三酯的水解)和内皮脂肪酶(其水解脂蛋白磷脂)的抑制剂起作用。这些酶的抑制可导致甘油三酯、高密度脂蛋白(hdl)和磷脂的血浆水平增加。此外，angptl3的功能丧失突变导致家族性低β脂蛋白血症，其特征为在血浆中低水平的甘油三酯和低密度脂蛋白(ldl-c)。在人类中，angptl3的功能丧失还与动脉粥样硬化心血管疾病的降低风险相关。

2、靶向angptl3的有效治疗剂可在治疗(包括预防性治疗)心脏代谢疾病，例如高甘油三酯血症、肥胖、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、ii型糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、纯合和杂合家族性高胆固醇血症、他汀类药物抗性高胆固醇血症和其它代谢相关病症和疾病方面提供有益影响。尽管某些基于双链rna的化合物已被鉴定为能够抑制angptl3基因的表达(参见例如，国际专利申请公开号wo 2012/177784、wo 2016/168286和wo 2016/154127)，但本文公开的angptl3 rnai剂之前从未公开或知道，并对angtpl3基因的表达提供了高度有效和高效率的angptl3-特异性抑制作用。

3、简述

4、对能够选择性和有效地抑制angptl3基因的表达的新型angptl3-特异性rna干扰(rnai)剂(本文亦称为rnai剂、rnai触发剂或触发剂)，例如双链rnai剂，存在需要。此外，对包括新型angptl3-特异性rnai剂用于治疗尤其与升高的甘油三酯(tg)水平有关的疾病的组合物，存在需要。

5、一般而言，本公开内容的特征为angptl3基因-特异性rnai剂、包括angptl3rnai剂的组合物、和使用本文所述的angptl3 rnai剂和包括angptl3 rnai剂的组合物来体外和/或体内抑制angptl3基因的表达的方法。本文所述的angptl3 rnai剂可选择性和有效地降低或抑制angptl3基因的表达，从而降低受试者、例如人类或动物受试者的tg水平和/或胆固醇水平。

6、所述的angptl3 rnai剂可用于治疗性治疗(包括预防性和阻止性治疗)与升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平有关的症状和疾病的方法，所述症状和疾病包括但不限于，高甘油三酯血症、肥胖、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、ii型糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、纯合和杂合家族性高胆固醇血症、他汀类药物抗性高胆固醇血症和其它代谢相关的病症和疾病。本文公开的angptl3 rnai剂可选择性降低angptl3基因表达，这可导致尤其降低受试者的tg水平和/或胆固醇水平。本文公开的方法包括使用本领域已知的任何合适的方法，例如皮下注射或静脉内给予，给予受试者、例如人类或动物受试者一种或多种angptl3 rnai剂。

7、一方面，本公开的特征在于用于抑制人类angptl3基因表达的rnai剂，其中rnai剂包含有义链和反义链。本文还描述了包含能够抑制angptl3基因表达的rnai剂或由其组成的组合物，其中rnai剂包含有义链和反义链或由其组成，并且组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本文所述的包含一种或多种所公开的angptl3 rnai剂的组合物能够选择性和有效地降低angptl3基因的表达。可将包含一种或多种angptl3 rnai剂的组合物给予受试者(比如人类或动物受试者)，以治疗(包括预防性治疗或抑制)与升高的tc、升高的胆固醇和/或提高的angptl3表达相关的症状和疾病。

8、本文所述的angptl3 rnai剂包含有义链(亦称为信使链)和反义链(亦称为指导链)。有义链和反义链可以彼此部分、基本上或完全互补。本文所述的rnai剂有义和反义链的长度各自可为16-30个核苷酸长。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为17-26个核苷酸。有义和反义链可为相同长度或不同长度。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方案中，有义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链两者的长度均为21个核苷酸。在一些实施方案中，有义和/或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。当递送至表达angptl3的细胞时，本文所述的rnai剂在体内或体外抑制一种或多种angptl3基因的表达。

9、本文所述的angptl3 rnai剂的有义链包含至少16个连续核苷酸，其与angptl3mrna中相同数目核苷酸的核心区段序列(本文也称为“核心区段”或“核心序列”)具有至少85％的同一性。在一些实施方案中，该有义链核心区段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链核心区段的长度为17个核苷酸。在一些实施方案中，该有义链核心区段的长度为19个核苷酸。

10、本文所述的angptl3 rnai剂的反义链包含至少16个连续核苷酸，其与angptl3mrna中相同数目核苷酸的核心区段和与相应的有义链中相同数目核苷酸的核心区段具有至少85％的互补性。在一些实施方案中，该反义链核心区段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方案中，该反义链核心区段的长度为19个核苷酸。在一些实施方案中，该反义链核心区段的长度为17个核苷酸。

11、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂靶向具有表1中公开的任何序列的序列的angptl3基因的一部分。

12、在本文公开的angptl3 rnai剂中可包括的angptl3 rnai剂有义链和反义链的实例提供于表3和表4。angptl3 rnai剂双链体的实例提供于表5。组成本文公开的angptl3rnai剂的有义链和反义链或包括在其中的19个核苷酸的核心区段序列的实例提供于表2。

13、在另一方面，本公开的特征在于用于在体内将angptl3 rnai剂递送至受试者(比如哺乳动物)的肝细胞的方法。本文还描述了用于这种方法的组合物。可使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术将一种或多种angptl3 rnai剂递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括(但不限于)通过封装在脂质体中、通过离子电渗疗法或通过掺入其它媒介物(比如水凝胶、环糊精、可生物降解纳米胶囊和生物粘附微球、蛋白质载体或dynamicpolyconjugatestm(dpc))中(参见例如wo 2000/053722、wo 2008/0022309、wo 2011/104169和wo 2012/083185，其每一个通过参考结合至本文中)。

14、在一些实施方案中，通过将rnai剂共价连接或缀合至靶向基团，例如脱唾液酸糖蛋白受体配体(即，包括对脱唾液酸糖蛋白受体具有亲和力的化合物的配体)，将angptl3rnai剂递送至靶细胞或组织。在一些实施方案中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括半乳糖或半乳糖衍生物簇、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，将angptl3 rnai剂连接于包含半乳糖衍生物n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包括n-乙酰基-半乳糖胺三聚体或n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇是n-乙酰基-半乳糖胺三聚体或n-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方案中，缀合至包括n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体的angptl3 rnai剂通过受体-介导的胞吞作用或通过其它方式，被肝细胞(liver cell)和特别是肝细胞(hepatocyte)选择性内在化。可用于递送rnai剂的靶向基团的实例公开于例如，国际专利申请公开号wo 2018/044350和wo 2017/156012，其通过参考以其全部结合至本文中。

15、靶向基团可连接于angptl3 rnai剂的有义链或反义链的3’或5’末端。在一些实施方案中，靶向基团连接于有义链的3’或5’末端。在一些实施方案中，靶向基团连接于有义链的5’末端。在一些实施方案中，靶向基团在内部连接于rnai剂的有义链和/或反义链上的核苷酸。在一些实施方案中，靶向基团经接头连接于rnai剂。

16、可将具有或不具有接头的靶向基团连接于表2、3和4中公开的任何有义和/或反义链的5’或3’末端。可将具有或不具有靶向基团的接头连接于表2、3和4中公开的任何有义和/或反义链的5’或3’末端。

17、在一些实施方案中，本文描述了包含一种或多种具有表5中公开的双链体结构的angptl3 rnai剂的组合物。

18、在进一步的方面，本文描述了药物组合物，其包括一种或多种所述angptl3 rnai剂，任选地与一种或多种另外(即，第二、第三等)的治疗剂组合。在一些实施方案中，药物组合物，其包括一种或多种所述angptl3 rnai剂，任选地与一种或多种另外(即，第二、第三等)治疗剂组合，可在药学上可接受的载体或稀释剂中配制。在一些实施方案中，这些组合物可给予受试者，例如哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。

19、在一些实施方案中，本文描述了组合物，其包括至少两种具有不同的核苷酸序列的angptl3 rnai剂的组合或混合物。在一些实施方案中，所述两种或更多种不同的angptl3rnai剂各自分别和独立地连接于靶向基团。在一些实施方案中，所述两种或更多种不同的angptl3 rnai剂各自连接于靶向基团，所述靶向基团包括靶向配体或由其组成，所述靶向配体包括一个或多个靶向脱唾液酸糖蛋白受体的部分。在一些实施方案中，所述两种或更多种不同的angptl3 rnai剂各自连接于靶向基团，所述靶向基团包括靶向配体或由其组成，所述靶向配体包括一种或多种半乳糖-衍生物。在一些实施方案中，所述两种或更多种不同的angptl3 rnai剂各自连接于靶向基团，所述靶向基团包括靶向配体或由其组成，所述靶向配体包括一种或多种n-乙酰基-半乳糖胺。

20、在另一方面，本公开内容的特征在于用于抑制angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予受试者或受试者的细胞能够抑制angptl3基因表达的量的angptl3 rnai剂，其中angptl3 rnai剂包含有义链和反义链，和其中反义链包括表2或表3中的任何一个反义链核苷酸序列的序列。在一些实施方案中，本文公开了抑制angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予受试者或细胞能够抑制angptl3基因表达的量的angptl3rnai剂，其中angptl3 rnai剂包含有义链和反义链，和其中有义链包括表2或4中的任何一个有义链核苷酸序列的序列。本文还描述了用于这种方法的组合物。

21、在进一步的方面，本公开内容的特征在于治疗(包括预防性和阻止性治疗)由升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平引起的疾病或症状的方法，其中所述方法包括给予有需要的受试者具有包括表2或3中的任何一个序列的序列的反义链的angptl3 rnai剂。在一些实施方案中，本文描述了治疗(包括预防性治疗)由升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平引起的疾病或症状的方法，其中所述方法包括给予有需要的受试者具有包含表2或4中的任何一个序列的序列的有义链的angptl3 rnai剂。本文还描述了用于这种方法的组合物。

22、还描述了治疗具有病理状态(例如病况或疾病)或有风险发生病理状态的人类受试者的方法，所述病理状态至少部分由angptl3基因表达介导，所述方法包括给予受试者治疗有效量的angptl3 rnai剂和/或含angptl3 rnai剂的组合物的步骤。用angptl3 rnai剂和/或含angptl3 rnai剂的组合物治疗受试者的方法可任选地与一个或多个给予一种或多种另外(即，第二、第三等)的治疗剂或疗法的步骤组合。另外的治疗剂可以是另一种angptl3 rnai剂(例如，靶向angptl3基因内的不同序列的angptl3 rnai剂)。另外的治疗剂也可以是小分子药物、抗体、抗体片段和/或适体。在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂是他汀类药物，例如阿伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀。

23、在一些实施方案中，所述angptl3 rnai剂任选地与一种或多种另外的治疗剂组合。angptl3 rnai剂和另外的治疗剂可在单一组合物中给予，或它们可分开给予。在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂以单独的剂型与rnai剂分开给予(例如，angptl3 rnai剂通过皮下注射给予，而治疗给药方案方法中包括的另外的治疗剂口服给予)。在一些实施方案中，所述angptl3 rnai剂通过皮下注射给予有需要的受试者，和一种或多种任选另外的治疗剂口服给予，其一起提供与升高的tg和/或胆固醇水平相关的疾病和病况的治疗方案。在一些实施方案中，所述angptl3 rnai剂通过皮下注射给予有需要的受试者，和一种或多种任选另外的治疗剂通过单独的皮下注射给予。在一些实施方案中，angptl3 rnai剂和一种或多种另外的治疗剂组合为单一剂型(例如，配制成用于皮下注射的单一组合物的“混合物”)。angptl3 rnai剂，具有或没有一种或多种另外的治疗剂，可与一种或多种赋形剂组合以形成药物组合物。

24、在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞或受试者的angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予细胞或受试者具有包含表4中的任何一个序列的序列的有义链和包含表3中的任何一个序列的序列的反义链的angptl3 rnai剂。

25、在一些实施方案中，描述了用于体内递送angptl3 rnai剂至肝细胞(livercell)、特别是肝细胞(hepatocyte)的组合物，所述组合物包含：缀合至靶向基团的angptl3rnai剂。在一些实施方案中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白受体配体。

26、在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞的angptl3基因表达的方法，所述方法包括给予一种或多种具有表5中所示的双链体的双链体结构的angptl3 rnai剂。

27、在一些实施方案中，本文公开了治疗(包括阻止性或预防性治疗)由升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平引起的疾病、病症或症状的方法，其中所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的angptl3 rnai剂，其包括至少部分与具有表1中的序列的angptl3mrna的一部分互补的反义链。在一些实施方案中，本文公开了治疗(包括阻止性或预防性治疗)由升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平引起的疾病或症状的方法，其中所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的angptl3 rnai剂，其包括包含表2或3中的任何一个序列的序列的反义链和包含表2或4中的任何一个序列的有义链，所述有义链至少部分与反义链互补。在一些实施方案中，本文公开了治疗(包括阻止性或预防性治疗)由升高的tg水平和/或升高的胆固醇水平引起的疾病或症状的方法，其中所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的angptl3 rnai剂，其包括包含表2或4中的任何一个序列的有义链和包含表2或3中的任何一个序列的序列的反义链，所述反义链至少部分与有义链互补。

28、在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞的angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予细胞angptl3 rnai剂，其包括至少部分与具有表1中的序列的angptl3mrna的一部分互补的反义链。在一些实施方案中，本文公开了抑制细胞的angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予细胞angptl3 rnai剂，其包括包含表2或3中的任何一个序列的序列的反义链和包含表2或4中的任何一个序列的有义链，所述有义链至少部分与反义链互补。在一些实施方案中，本文公开了抑制细胞的angptl3基因表达的方法，其中所述方法包括给予angptl3 rnai剂，其包括包含表2或4中的任何一个序列的有义链和包括表2或3中的任何一个序列的序列的反义链，所述反义链至少部分与有义链互补。

29、在一些实施方案中，本文公开了用于抑制细胞的angptl3基因表达的组合物，其中所述方法包括给予包含具有表5中所示的双链体的双链体结构的angptl3 rnai剂的组合物。

30、在一些实施方案中，本文公开了用于体内递送angptl3 rnai剂至肝细胞的组合物，所述组合物包括缀合或连接于靶向基团的angptl3 rnai剂。在一些实施方案中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方案中，描述了用于体内递送angptl3rnai剂至肝细胞的组合物，所述组合物包括连接于n-乙酰基-半乳糖胺靶向配体的angptl3 rnai剂。

31、本文公开的angptl3 rnai剂被设计成靶向angptl3基因(seq id no:1)上的特定位置。本文定义的反义链序列被设计成靶向基因上给定位置处的angptl3基因，此时当与基因碱基配对时，反义链的5’末端核碱基与距基因上的该位置下游(朝向3’末端)19个核苷酸的位置对齐。例如，如本文表1和2所示，被设计成在304位靶向angptl3基因的反义链序列需要在与基因进行碱基配对时，反义链的5’末端核碱基与angptl3基因的322位对齐。

32、本文提供的angptl3 rnai剂不需要反义链的1位(5’→3’)处的核碱基与基因互补，条件是反义链和基因在至少16个连续核苷酸的核心区段序列存在至少85％的互补性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。例如，对于本文公开的被设计成靶向angptl3基因的304位的angptl3 rnai剂，angptl3 rnai剂的反义链的5’末端核碱基必须与基因的322位对齐；然而，反义链的5’末端核碱基可以(但不需要)与angptl3基因的322位互补，条件是反义链和基因在至少16个连续核苷酸的核心区段序列存在至少85％的互补性(例如至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性)。尤其如本文公开的各种实例所示，基因被angptl3 rnai剂的反义链结合的特定位点(例如是否将angptl3 rnai剂设计成在304位、921位、922位或某个其它位置靶向angptl3基因)对于通过angptl3rnai剂获得的抑制水平是重要的。

33、angptl3 rnai剂的使用提供了用于治疗性(包括预防性)治疗与升高的tg和/或胆固醇水平和/或提高或升高的angptl3表达相关的疾病/病症的方法。所述angptl3 rnai剂介导rna干扰以抑制一种或多种对于产生angptl3所必需的基因的表达。angptl3rnai剂还可用于治疗或预防各种疾病或病症，包括高甘油三酯血症、肥胖、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病和其它代谢相关的病症和疾病。此外，描述了用于体内递送angptl3 rnai剂至肝细胞的组合物。

34、包括一种或多种angptl3 rnai剂的药物组合物可以多种方式给予，取决于需要局部或全身治疗。给予可以是，但不限于静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、真皮下(例如，通过植入装置)和实质内给予。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过皮下注射给予。

35、在一些实施方案中，本文公开了用于体内递送angptl3 rnai剂至肝细胞的组合物，其中所述组合物包括缀合或连接于靶向基团的angptl3 rnai剂。在一些实施方案中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方案中，描述了用于体内递送angptl3rnai剂至肝细胞的组合物，其中所述组合物包括连接于包括n-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体的angptl3 rnai剂。

36、在一些实施方案中，本文所述的angptl3 rnai剂可包括一种或多种具有(nag25)、(nag25)s、(nag26)、(nag26)s、(nag27)、(nag27)s、(nag28)、(nag28)s、(nag29)、(nag29)s、(nag30)、(nag30)s、(nag31)、(nag31)s、(nag32)、(nag32)s、(nag33)、(nag33)s、(nag34)、(nag34)s、(nag35)、(nag35)s、(nag36)、(nag36)s、(nag37)、(nag37)s、(nag38)、(nag38)s、(nag39)、(nag39)s的结构的靶向基团，各自如本文表6中定义。

37、在一些实施方案中，本文所述的angptl3 rnai剂在有义链的5’末端处包括一种具有(nag25)、(nag25)s、(nag26)、(nag26)s、(nag27)、(nag27)s、(nag28)、(nag28)s、(nag29)、(nag29)s、(nag30)、(nag30)s、(nag31)、(nag31)s、(nag32)、(nag32)s、(nag33)、(nag33)s、(nag34)、(nag34)s、(nag35)、(nag35)s、(nag36)、(nag36)s、(nag37)、(nag37)s、(nag38)、(nag38)s、(nag39)、(nag39)s的结构的靶向基团，各自如本文表6中定义。

38、所述angptl3 rnai剂和/或包括angptl3 rnai剂的组合物可用于治疗性治疗由升高的tg和/或胆固醇水平引起的疾病或病况的方法。这样的方法包括给予受试者、例如人类或动物受试者本文所述的angptl3 rnai剂。

39、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包含反义链，后者由与核苷酸序列(5’→3’)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含该核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包含反义链，后者由与核苷酸序列(5’→3’)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5’→3’)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸为修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包含反义链，后者由与核苷酸序列(5’→3’)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含该核碱基序列，其中seq id no:3位于反义链的1-21位(5’→3’)。

40、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包含反义链，后者由与核苷酸序列(5’→3’)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含该修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚理解的，如本文公开的修饰核苷酸序列所示，包含硫代磷酸酯连键取代寡核苷酸中一般地存在的磷酸二酯连键(参见例如显示所有核苷间连键的图5a-5k)。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包含反义链，后者由核苷酸序列(5’→3’)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含该核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2’-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2’-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

41、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含该修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚理解的，如本文公开的修饰核苷酸序列所示，包含硫代磷酸酯连键取代寡核苷酸中一般地存在的磷酸二酯连键(参见例如显示所有核苷间连键的图5a-5k)。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

42、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中seq id no:5位于反义链的1-21位(5’→3’)。

43、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。如本领域普通技术人员将清楚理解的，如本文公开的修饰核苷酸序列所示，包含硫代磷酸酯连键取代寡核苷酸中一般地存在的磷酸二酯连键(参见例如显示所有核苷间连键的图5a-5k)。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

44、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中seq id no:8位于反义链的1-21位(5’→3’)。

45、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

46、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中seq idno:10位于反义链的1-21位(5’→3’)。

47、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

48、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中seq idno:12位于反义链的1-21位(5’→3’)。

49、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

50、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

51、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中seq idno:14位于反义链的1-21位(5’→3’)。

52、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)相差不超过1个核苷酸的修饰核苷酸序列，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)组成、基本上由其组成或包含核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键，和其中有义链与反义链至少基本上互补。

53、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seqid no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

54、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:19)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:19)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq idno:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:19)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:19)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸，和其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

55、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq id no:21)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq id no:21)相差0或1个核碱基的核碱基序列，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸。在一些实施方案中，本文公开的angptl3rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq idno:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq id no:21)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq id no:21)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸，和其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

56、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acucaacauauuugaucagua(seq id no:24)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acucaacauauuugaucagua(seq id no:24)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uacugaucaaauauguugagu(seqid no:6)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acucaacauauuugaucagua(seq id no:24)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acucaacauauuugaucagua (seq id no:24)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

57、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggc(seqid no:8)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

58、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

59、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

60、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差0或1个核碱基的核碱基序列；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)相差0或1个核碱基的核碱基序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)相差0或1个核碱基的核碱基序列。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和有义链，其由与核苷酸序列(5′→3′)gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与核苷酸序列(5′→3′)gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)相差不超过1个核苷酸的核苷酸序列，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

61、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq idno:16)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

62、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seq id no:18)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seqid no:18)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；a_2n代表2′-o-甲基-2-氨基腺苷(参见表6)；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq idno:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seq idno:18)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seq id no:18)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

63、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq idno:16)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

64、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；a_2n代表2′-o-甲基-2-氨基腺苷(参见表6)；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq idno:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

65、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcufcafacfaufafufuugaucagua(seq id no:22)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcufcafacfaufafufuugaucagua(seq id no:22)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；a_2n代表2′-o-甲基-2-氨基腺苷(参见表6)；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seqid no:2)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcufcafacfaufafufuugaucagua(seqid no:22)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcufcafacfaufafufuugaucagua(seq id no:22)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

66、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)acucaacaufafufuugaucagua(seq id no:23)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)acucaacaufafufuugaucagua(seq idno:23)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)acucaacaufafufuugaucagua(seq id no:23)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)acucaacaufafufuugaucagua(seq id no:23)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

67、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:25)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq idno:25)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:25)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:25)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

68、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)acccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:27)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)acccauggafcfafuuaauucaaa(seq idno:27)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)acccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:27)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)acccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:27)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

69、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

70、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seqid no:29)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

71、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)gguugcuaufgfufuagacgaugu(seq id no:31)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)gguugcuaufgfufuagacgaugu(seq idno:31)，其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；和s代表硫代磷酸酯连键。在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)；和有义链，其由修饰核苷酸序列(5′→3′)cccuaaaagfgfgfacaguauucu(seq id no:31)组成、基本上由其组成或包含修饰核苷酸序列(5′→3′)cccuaaaagfgfgfacaguauucu(seq id no:31)，和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

72、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：

73、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)；

74、uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)；

75、uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)；

76、uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)；

77、uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)；或

78、acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)；

79、其中angptl3 rnai剂进一步包括与反义链至少部分互补的有义链；和其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

80、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：

81、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)；

82、uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)；

83、uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)；

84、uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)；

85、uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)；或

86、acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)；

87、其中angptl3 rnai剂进一步包括与反义链至少部分互补的有义链；其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

88、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：

89、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)；

90、uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)；

91、uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)；

92、uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)；

93、uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)；或

94、acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)；

95、其中angptl3 rnai剂进一步包括与反义链至少部分互补的有义链；其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺；和其中各自的反义链序列位于反义链的1-21位。

96、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其中反义链和有义链由与以下核苷酸序列(5′→3′)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：

97、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)；

98、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq idno:19)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

99、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seqid no:21)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

100、uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)和acucaacauauuugaucagua(seq id no:24)；

101、uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)和gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)；

102、uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)和acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)；

103、uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)和uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)；或

104、acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)和gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)；

105、其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

106、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其中反义链和有义链由与以下核苷酸序列(5′→3′)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)对之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：

107、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaacauauuugaucagua(seq id no:17)；

108、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaacau(a2n)uuugaucagua(seq idno:19)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

109、uacugaucaaauauguugagc(seq id no:3)和gcucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seqid no:21)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

110、uacugaucaaauauguugagu(seq id no:6)和acucaacauauuugaucagua(seq id no:24)；

111、uuugaauuaauguccaugggc(seq id no:8)和gcccauggacauuaauucaaa(seq id no:26)；

112、uuugaauuaauguccaugggu(seq id no:10)和acccauggacauuaauucaaa(seq id no:28)；

113、uguugaauuaauguccaugga(seq id no:12)和uccauggacauuaauucaaca(seq id no:30)；或

114、acaucgucuaacauagcaacc(seq id no:15)和gguugcuauguuagacgaugu(seq id no:32)；

115、其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

116、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列：usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；

117、usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)；

118、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)；

119、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)；

120、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)；

121、usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)；

122、usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)；

123、ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)；

124、其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s代表硫代磷酸酯连键；和其中angptl3 rnai剂进一步包括与反义链至少部分互补的有义链；和其中有义链上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

125、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其由与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列：usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)；

126、usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)；

127、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)；

128、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)；

129、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)；

130、usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)；

131、usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)；

132、ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)；

133、其中angptl3 rnai剂进一步包括与反义链至少部分互补的有义链；其中有义链上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；其中在反义链和有义链二者上的所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

134、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其由与以下核苷酸序列对(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列组成、基本上由其组成或包含与以下核苷酸序列对(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的修饰核苷酸序列：usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

135、gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)；

136、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

137、gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seq id no:18)；

138、usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)和

139、gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)；

140、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

141、gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)；

142、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

143、gcufcafacfaufafufuugaucagua(seq id no:22)；

144、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)和

145、acucaacaufafufuugaucagua(seq id no:23)；

146、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)和

147、gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:25)；

148、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)和

149、acccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:27)；

150、usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)和

151、uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)；

152、usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)和

153、uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)；或

154、ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)和

155、gguugcuaufgfufuagacgaugu(seq id no:31)；

156、其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；a_2n代表2′-o-甲基-2-氨基腺苷(参见表6)；和s代表硫代磷酸酯连键。

157、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其由以下核苷酸序列对(5′→3′)之一组成、基本上由其组成或包含以下核苷酸序列对(5′→3′)之一：

158、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

159、gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)；

160、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

161、gcucaacaufa_2nufuugaucagua(seq id no:18)；

162、usafscufgafucfaafaufaufgufugfasgfsc(seq id no:4)和

163、gcucaacaufafufuugaucagua(seq id no:16)；

164、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

165、gcucaaca_2nufa_2nufuugaucagua(seq id no:20)；

166、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsc(seq id no:2)和

167、gcufcafacfaufafufuugaucagua(seq id no:22)；

168、usafscsufgafucfaafaufaufgufugfagfsu(seq id no:5)和

169、acucaacaufafufuugaucagua(seq id no:23)；

170、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggsc(seq id no:7)和

171、gcccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:25)；

172、usufsusgfaafuufaafugfucfcafugfggfsu(seq id no:9)和

173、acccauggafcfafuuaauucaaa(seq id no:27)；

174、usgfsusugaauuaaufgufccfaufggfsa(seq id no:11)和

175、uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)；

176、usgfsusufgafaufuafaufgufccfaufggfsa(seq id no:13)和

177、uccauggacfafufuaauucaaca(seq id no:29)；或

178、ascfsasufcgfucuaacfaufagfcafacfsc(seq id no:14)和

179、gguugcuaufgfufuagacgaugu(seq id no:31)；

180、其中a、c、g和u分别代表2′-o-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；af、cf、gf和uf分别代表2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；a_2n代表2′-o-甲基-2-氨基腺苷(参见表6)；s代表硫代磷酸酯连键；和其中有义链进一步包括在核苷酸序列的3’末端和5’末端的倒置的脱碱基残基，和有义链还包括共价连接于5’末端的靶向配体，其中靶向配体包括n-乙酰基-半乳糖胺。

181、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其包括与选自以下(5′→3′)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：

182、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)；

183、uguugaauuaauguccaug(seq id no:55)；

184、uuugaauuaauguccaugg(seq id no:60)；或

185、acaucgucuaacauagcaa(seq id no:64)。

186、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其包括与选自以下(5′→3′)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：

187、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)；

188、uguugaauuaauguccaug(seq id no:55)；

189、uuugaauuaauguccaugg(seq id no:60)；或

190、acaucgucuaacauagcaa(seq id no:64)；和

191、其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

192、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链，其包括与选自以下(5′→3′)的核苷酸序列相差0或1个核碱基的核碱基序列：

193、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)；

194、uguugaauuaauguccaug(seq id no:55)；

195、uuugaauuaauguccaugg(seq id no:60)；或

196、acaucgucuaacauagcaa(seq id no:64)；和

197、其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸，和其中seq id no:50、seq id no:55、seq id no:60或seq id no:64分别位于反义链的核苷酸位置1-19(5′→3′)。

198、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其各自包括与选自以下(5′→3′)的核苷酸序列对相差0或1个核碱基的核碱基序列：uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaacauauuugaucagua(seq id no:130)；

199、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:131)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

200、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq idno:132)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

201、uguugaauuaauguccaug(seq id no:55)和cauggacauuaauucaaca(seq id no:145)；

202、uuugaauuaauguccaugg(seq id no:60)和ccauggacauuaauucaaa(seq id no:150)；

203、acaucgucuaacauagcaa(seq id no:64)和uugcuauguuagacgaugu(seq id no:154)。

204、在一些实施方案中，本文公开的angptl3 rnai剂包括反义链和有义链，其各自包括与选自以下(5′→3′)的核苷酸序列对相差0或1个核碱基的核碱基序列：uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaacauauuugaucagua(seq id no:130)；

205、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaacau(a2n)uuugaucagua(seq id no:131)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

206、uacugaucaaauauguuga(seq id no:50)和ucaac(a2n)u(a2n)uuugaucagua(seq idno:132)，其中(a2n)代表2-氨基腺嘌呤核苷酸；

207、uguugaauuaauguccaug(seq id no:55)和cauggacauuaauucaaca(seq id no:145)；

208、uuugaauuaauguccaugg(seq id no:60)和ccauggacauuaauucaaa(seq id no:150)；

209、acaucgucuaacauagcaa(seq id no:64)和uugcuauguuagacgaugu(seq id no:154)；和

210、其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。

211、在一些实施方案中，本文所述的包含一种或多种angptl3 rnai剂的组合物包装在试剂盒、容器、包装、分配器、预填充注射器或小瓶中。在一些实施方案中，本文所述的组合物经胃肠外给予。

212、本文使用的术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”意指连接的核苷的聚合物，其每一个可独立地为修饰或未修饰的。

213、本文使用的“rnai剂”(也称为“rnai触发剂”)意指含有能够以序列特异性方式降解或抑制(例如在适当的条件下降解或抑制)靶mrna的信使rna(mrna)转录物的翻译的rna或rna样(例如化学修饰rna)寡核苷酸分子的组合物。本文使用的rnai剂可通过rna干扰机制(即通过与哺乳动物细胞的rna干扰途径机构(rna诱导的沉默复合物或risc)相互作用诱导rna干扰)或通过任何备选机制或途径起作用。尽管认为本文使用的术语rnai剂主要通过rna干扰机制起作用，但所公开的rnai剂不受任何特定作用途径或机制的束缚或限制。本文公开的rnai剂由有义链和反义链组成，并且包括(但不限于)：短(或小)干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短发夹rna(shrna)和dicer底物。本文所述的rnai剂的反义链与所靶向的mrna (即angptl3 mrna)至少部分互补。rnai剂可包含一个或多个修饰核苷酸和/或一个或多个非磷酸二酯连键。

214、当提及给定基因的表达时，本文使用的术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲低”意指与未经如此处理的第二细胞、细胞群、组织、器官或受试者相比较，当用本文所述的rnai剂处理细胞、细胞群、组织、器官或受试者时，如通过在其中转录基因的细胞、细胞群、组织、器官或受试者中从基因转录的rna水平或从mrna翻译的多肽、蛋白或蛋白亚基水平测量的基因表达降低。

215、本文使用的术语“序列”和“核苷酸序列”意指核碱基或核苷酸的顺序或次序，使用标准命名法用字母顺序来描述。

216、本文使用的“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”为作为核苷酸组分的杂环嘧啶或嘌呤化合物，并且包括初级嘌呤碱基腺嘌呤和鸟嘌呤以及初级嘧啶碱基胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。核碱基可进一步修饰以非限制性地包括通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、尺寸扩大的碱基和氟化碱基(参见例如modified nucleosides in biochemistry,biotechnologyand medicine,herdewijn,p.ed.wiley-vch,2008)。这种修饰核碱基(包括包含修饰核碱基的亚磷酰胺化合物)的合成为本领域已知的。

217、如本文使用的，并且除非另外说明，否则术语“互补的”当用于描述第一核碱基或核苷酸序列(例如rnai剂有义链或靶向的mrna)相对于第二核碱基或核苷酸序列(例如rnai剂反义链或单链反义寡核苷酸)时，意指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交(在哺乳动物生理条件(或类似的体外条件)下形成碱基对氢键)和在某些标准条件下形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包含沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且至少在满足以上杂交要求的程度上包含天然或修饰核苷酸或核苷酸模拟物。序列同一性或互补性与修饰无关。例如，为了确定同一性或互补性，本文定义的a和af与u(或t)互补并且与a相同。

218、本文使用的“完美互补”或“完全互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的所有(100％)碱基将与第二寡核苷酸连续序列中相同数目的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

219、本文使用的“部分互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的至少70％(但不是全部)碱基将与第二寡核苷酸连续序列中相同数目的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

220、本文使用的“基本上互补”意指在核碱基或核苷酸序列分子的杂交对中，第一寡核苷酸连续序列中的至少85％(但不是全部)的碱基将与第二寡核苷酸连续序列中相同数目的碱基杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。

221、关于rnai剂的有义链和反义链之间或rnai剂的反义链和angptl3 mrna序列之间的核碱基或核苷酸匹配使用本文使用的术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”。

222、本文使用的如应用于核酸序列的术语“基本上相同”或“基本上具有同一性”意指与参考序列相比较，核苷酸序列(或核苷酸序列的一部分)具有至少约85％的序列同一性或更高，例如具有至少90％、至少95％或至少99％的同一性。序列同一性的百分比通过在比较窗口比较两个最佳比对的序列来确定。通过确定两个序列中出现相同类型核酸碱基的位置数以得出匹配位置数，将匹配位置数除以比较窗口中的位置总数，并将结果乘以100以得出序列同一性的百分比来计算出百分比。本文公开的发明包括与本文公开的那些基本上相同的核苷酸序列。

223、本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等意指用来在受试者中减轻或缓解疾病的一种或多种症状的数目、严重性和/或频率的方法或步骤。本文使用的“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”可包括在受试者中预防性(preventative)治疗、管理、阻止性(prophylactic)治疗和/或抑制或减少疾病的一种或多种症状的数目、严重性和/或频率。

224、当提及rnai剂时，本文使用的短语“引入到细胞中”意指将rnai剂功能性地递送至细胞中。短语“功能性递送”意指以使rnai剂能够具有预期的生物学活性(例如基因表达的序列特异性抑制)的方式将rnai剂递送至细胞。

225、除非另外说明，否则本文使用的符号的使用意指根据本文所述发明范围的任何一个或多个基团可连接其上。

226、本文使用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但其原子的键合性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，和为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。与4个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。

227、如本文使用的，除非结构中特别鉴定为具有特定构象，否则对于其中存在不对称中心并因此产生对映异构体、非对映异构体或其它立体异构构型的每种结构，本文公开的每个结构旨在表示所有这种可能的异构体，包括其光学纯的和外消旋形式。例如，本文公开的结构旨在涵盖非对映异构体的混合物以及单一立体异构体。

228、本文的权利要求中使用的短语“由...组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文的权利要求中使用时，短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤以及不会实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的那些材料或步骤。

229、本领域的普通技术人员将易于理解和意识到，根据化合物或组合物所处的环境，本文公开的化合物和组合物可具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如n、o或s原子)。因此，如本文使用的本文公开的结构设想某些官能团(比如oh、sh或nh)可被质子化或去质子化。如本领域的普通技术人员易于理解的，本文的公开旨在涵盖所公开的化合物和组合物，而不考虑其基于环境(比如ph)的质子化状态如何。

230、当提及两个化合物或分子之间的连接时，本文使用的术语“连接的”或“缀合的”意指两个化合物或分子通过共价键连接。除非另外说明，否则本文使用的术语“连接的”和“缀合的”可指具有或不具有任何居于中间的原子或原子团的第一化合物和第二化合物之间的连接。

231、本文使用的术语“包括”本文用于意指短语“包括(但不限于)”，并且可与该短语互换使用。除非上下文另外明确说明，否则术语“或”本文用于意指术语“和/或”，并且可与该术语互换使用。

232、除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过参考以其全部结合。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的，并且不旨在为限制性的。

233、根据以下详述、附图以及根据权利要求，本发明的其它目的、特征、方面和优点将显而易见。

技术实现思路