3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种新型3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的野生肿瘤株或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与ret、pdgfr、vegfr等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本发明涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。

背景技术：

1、肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。化疗在肿瘤的治疗过程中，仍然是肿瘤治疗的重要手段之一。尤其是肿瘤的小分子靶向治疗以及与其他方法联合治疗，正发挥越来越重要的作用。在众多的靶向治疗药物中，作用于激酶的抑制剂特别是ret、pdgfr(pdgfrα和pdgfrβ)、vegfr的抑制剂受到广泛关注。

2、ret是一种神经元生长因子受体络氨酸激酶,同时也是一个跨膜的糖蛋白。ret由位于10号染色体上的原癌基因ret(rearranged during transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。ret和其他的rtk不同，ret并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、neurturin和persephin，这些都是属于gndf家族配体(gfls)。这些配体gfls通常结合到gdnf家族受体α(gfrα)，形成的gfls-gfrα复合物介导了ret蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括mapk、pi3k、jak-stat、pka、pkc等等。((1)maria grazia borrello,elenaardini,laura d locati,angela greco,lisa licitra&marco a pierotti(2013).retinhibition:implications in cancer therapy.expert opinion on therapeutictargets,17:4,403-419)(2)samuel a.wells,jr,furio pacini,bruce g.robinson,andmassimo santoro.multiple endocrine neoplasia type 2and familiai meduliarythyroid carcinoma:an update.j clin endocrinol metab 98:3149-3164,2013)。

3、ret的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是ret的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是ret突变直接或间接的激活了ret的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在ret染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在ret点突变；在所有nsclc患者中，大概有1-2％的具有ret融合蛋白，其中kif5b-ret最为多见。

4、这些事实都说明治疗ret持续激活相关的肿瘤的一个理想治疗手段。ret抑制剂的研究受到广泛重视，也取得了较快的发展。其中，以pralsetinib(wo2017011776a1 arrayloxo 292)、selpercatinib(wo2017079140a1 blu-667)为代表的ret抑制剂先后获得fda批准上市，用以不分瘤种的各种相关融合肿瘤的治疗并且取得了成功。从而又鼓舞着其它各种不同的开发尝试。((1)lucille lopez-delisle,cécile pierre-eugène,carolinelouis-brennetot,didier surdez,virginie raynal,sylvain baulande,valentinaboeva,sandrine grossetête-laiami,valérie combaret,michel peuchmaur6,olivierdelattre,isabelle janoueix-lerosey.activated alk signals through the erk-etv5-ret pathway to drive neuroblastoma oncogenesis.oncogene(2018)37:1417-1429.(2)wo 2014/141187a1.ret kinase inhibitors may treat cancer andgastrointestinal disorders.(3)minsoo song.progress in discovery of kif5b-retkinase inhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer.miniperspective.j.med.chem.2015,58,3672-3681.)

5、

6、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，pdgf)是针对几乎所有间充质源(mesenchyme-derived)细胞的有效促细胞分裂原的家族。pdgf通过pdgf受体α(pdgfrα)和pdgf受体β(pdgfrβ)来发挥其细胞作用。pdgfrα与c1-c8结构相似，并能形成异源二聚体和同源二聚体。目前报道的针对pdgfrα和pdgfrβ二者的抑制剂的例子包括尼达尼布(nintedanib)等。它们除了对pdgfrα、pdgfrβ有抑制作用外还对ckit、bcr-abl等有抑制作用。(an overview of kinase downregulators and recent advances in discovery approaches.beilei wang,hong wu,chen hu,haizhen wang,jing liu,wenchao wang,andqingsong liu.signal transduction and targeted therapy(2021)6:423)

7、血管内皮生长因子(vascuar endothelial growth factors，vegfs)最初作为血管通透性因子(vascular permeability factor，vpf)被发现，是一种由肿瘤细胞所分泌，能够增加血管通透性的细胞因子。现在研究已表明，vegfs(血管内皮细胞生长因子)是内皮细胞分化的激素调节剂，vegfs与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的vegfr(血管内皮生长因子受体)酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。研究发现，vegfr抑制剂在体外能够阻断vegfr，从而抑制血管内皮细胞生长因子与vegfr结合。相关激酶抑制剂，例如甲磺酸仑伐替尼(lenvatinib)已经获得fda批准上市，临床上用于肾癌、肝癌、甲状腺癌的治疗(overview of lenvatinib as a targeted therapy for advancedhepatocellular carcinoma.obaid rehman,urooj jaferi,inderbir padda,nimratkhehra,harshan atwal,dina mossabeh,ranvir bhangu.clin exp hepatol 2021；7,3:249-257)。

8、如前所述，以ret为靶点的激酶抑制剂的研究开发，在治疗融合肿瘤方面，取得了较大的成功(alexander drilon,zishuo i.hu,gillianne g.y.lai&daniel s.w.tantargeting ret-driven cancers:lessons from evolving preclinical and clinicallandscapes.nature reviews clinical oncology volume15,2018,151-167)。但是，如果能够同时抑制以ret的同时，也能够抑制pdger、vegfr等多种激酶，将潜在有助于解决相关药物的耐药性产生的问题。因此，本技术拟针对ret、pdgfr、vegfr、fgfr、flt3、aurora-a、aurora-b、trk、b-raf、ret或者abl的活性等激酶的激酶多靶点抑制剂进行研究，以满足巨大的社会需要。

技术实现思路

1、本发明目的之一在于公开一种新型的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物。这类化合物作用于ret、pdegr、vegfr等多种激酶，可以用于肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经退化性疾病方面的治疗。

2、本发明目的之二在于公开所述3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物的制备方法。

3、更具体地说，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与各种激酶表达异常有关的疾病的药物。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与ret、pdgfr、vegfr等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。本发明的新型嘧啶类的结构如通式(i)所示，其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、l1、l2和x定义如下：

4、

5、在上述通式(i)中，

6、r1选自：氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、羧基环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

7、r2选自：羟基、烷基、芳基、烷氧基、杂烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、c3-c8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

8、r3、r4分别独立选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

9、r5选自：氢原子、同位素、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

10、r6选自：氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括烷基、烷氧基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

11、r7选自：不存在、氢原子、同位素、卤素、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、烷基氨基羰基、上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

12、r7可以链接到苯并咪唑环上的c4-、c5-、c6-或者c7-位上；

13、l1选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、-nh-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-、-c(o)-、-c(o)-c(o)-、亚烷基-c(o)-nh-、亚烷基-c(o)-、亚烷基-nh-c(o)-，亚烷基-nh-；所述亚烷基为c1-c8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；

14、l2选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

15、r8选自：不存在、氢原子、氘原子、羟基、烷基、羟烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

16、x选自：氮原子、

17、r9选自：氢原子、氘原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

18、y选自：ch、n；

19、l3选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基；所述亚烷基为c1-c8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；

20、l4选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基；

21、(r6)n可以链接到吲哚啉环上的c4-、c5-、c6-或者c7-位上，此时通式(i)选自:

22、

23、

24、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r1选自氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环芳基烷基、杂环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝o、-cf3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基。

25、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r1选自c1-c5烷基、c3-c8环烷基。

26、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r2独立选自：羟基、c1-c5直链或者支链烷基烷氧基、杂烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、c3-c8环烷氧基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；上述基团中的任一基团各自独立地可被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、羧基、苯基、＝o、-cf3、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基。

27、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r2选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基。

28、r3、r4分别独立选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

29、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，当r3为氢原子时，r4选自：氢原子、卤素、同位素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

30、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，当r4为氢原子时，r3选自：氢原子、卤素、同位素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

31、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r4选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、甲基、乙基、丙基、异丙基。

32、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r5选自：氢原子、同位素、烷基、杂烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

33、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r6选自：氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个烷基、烷氧基所取代；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

34、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r7选自：不存在、氢原子、同位素、卤素、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

35、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r7为氟。

36、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r7可以链接到苯并咪唑环上的c4-、c5-、c6-或者c7-位上。

37、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，l1选自：共价键、亚烷基；所述亚烷基为c1-c8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基。

38、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，l1选自：亚乙基、亚甲基、亚丙基。

39、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，l2选自：氢、烷基、c3-c14环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

40、在另外某些实施方案中，根据上述通式(i)，l2更优地独立选自：l2选自但不限于：甲基、

41、

42、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r8选自：不存在、氢原子、氘原子、羟基、烷基、羟烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

43、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，x选自：氮原子、r9选自：不存在、氢、甲基、乙基、丙基；

44、l3选自：不存在、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚杂烷基、-nh-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-、亚烷基-c(o)-、-c(o)-、-c(o)-c(o)-、亚烷基-c(o)-nh、亚烷基-c(o)-；

45、l4选自但不限于：甲基、苯环、间氟苯基、

46、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r9选自：氢原子、氘原子、烷基、杂烷基、c3-c14环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、卤代烷基、烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

47、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r8选自：不存在、氢原子、氘、羟基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。

48、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，r8选自：氟、甲基、乙基、丙基。

49、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，(r6)n可以链接到吲哚啉环上的c4、c5-、c6-、或者c7-位上，此时通式(i)选自:

50、

51、在某些实施方案中，根据上述通式(i)，所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其结构可以选自以下结构之一，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、本发明还要求保护所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物的制备方法，当(r6)n可以链接到吲哚啉环上的c5-位上，并且r3＝r5＝r6＝h和r2＝och3时,所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物的制备方法包括以下步骤：

60、s1、取代5-硝基-吲哚衍生物(vi)与氯代化合物(vii)反应得到5-硝基-取代吲哚衍生物(viii)；

61、s2、5-硝基-取代吲哚衍生物(viii)经过加氢还原得到化合物(ix)；

62、s3、化合物(x)在钯试剂的作用下与化合物(xi)反应得到化合物(xii)；

63、s4、化合物(xii)经过还原后得到(xiii)，然后与原甲酸三乙脂在加热下反应得到(xiv)；

64、s5、(ix)与(xiv)在甲醇溶液中加热发生缩合反应得到通式(i)所示的目标化合物，即(xv)；

65、合成路线如下：

66、

67、在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有以下结构之一，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

68、本发明还包括一种药学组合物，其含有上述的通式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

69、本发明还包括一种药学组合物，其含有上述的通式(i)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、前药；与其它一种或多种药物的联合使用。

70、本发明包含了通式(i)所表示的所表示的化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体所形成的任何一种药物剂型。

71、本发明提供使用有效量的通式(i)所表示的化合物单独或者与其它药物联合使用进行治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的方法。

72、在某些实施方案中，所述病症是增生性疾病。

73、在某些实施方案中，所述增生性疾病是癌症。

74、本发明还包括上述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物用于抑制激酶的活性的用途

75、在某些实施方案中，所述抑制激酶的活性是抑制ret、pdgfr、vegfr、fgfr、flt3、aurora-a、aurora-b、trk、b-raf、ret或者abl的活性。

76、本发明还包括一种用于治疗患者的由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、或与该破坏相关联或相伴随的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的上述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

77、本发明还包括一种治疗可通过抑制患者激酶而加以治疗的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的上述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

78、细胞增殖和/或血管新生的所导致、关联或伴随的病症包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和cns肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型t-细胞淋巴瘤、周围t-细胞林巴瘤、aids相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。

79、在某些实施方案中，在上述的方法中，所述患者正在接受手术或放射性治疗，所述化合物与所述手术或放射性治疗伴随地、或在手术或放射性治疗之前、或在手术或放射性治疗之后施用于所述患者。