稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

本公开属于医药领域，涉及一种稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的稠合二环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为prmt5抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。

背景技术：

1、精氨酸甲基化作为一种广泛存在于哺乳动物细胞中的翻译后修饰形式，主要由蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)控制。prmt家族共有9个成员，根据其催化活性和产物类型可将其分为三类：1)i型包括prmt1、prmt2、prmt3、prmt4和prmt8；2)ii型包括prmt5及prmt7；3)iii型仅包括prmt7。

2、蛋白质甲基精氨酸转移酶5(prmt5)作为一类重要的ii型精氨酸甲基转移酶，其可通过对组蛋白及非组蛋白上精氨酸残基进行对称性二甲基化，进而调节哺乳细胞中多种生理功能，包括基因组表观遗传修饰、调节rna剪接、dna修复、调节treg细胞基因表达，抗原递呈甲基化等。研究表明，prmt5过表达在增生性疾病、代谢疾病和血液疾病及多种癌症中发挥重要作用。

3、在大约15％的人类癌症中，会发生染色体9p21(chr9p21)基因座的纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中，该基因缺失发生频率高达50％以上。chr9p21基因座包括cdkn2a基因，作为一类重要的抑癌基因，编码关键的肿瘤抑制因子p19-arf和p16-ink4a。chr9p21基因缺失经常涉及cdkn2a附近基因的共同缺失。因此，位于cdkn2a的100kb内编码甲基硫腺苷磷酸化酶(mtap)基因在高达80％-90％的cdkn2a缺失肿瘤中发生纯和缺失。

4、mtap作为“甲硫氨酸循环”中蛋氨酸补偿途径中的关键酶，代谢多胺合成的副产物5-甲基硫腺苷(mta)，使蛋氨酸和腺嘌呤再生。因此mtap基因缺失的肿瘤细胞，会造成胞内/胞外mta的大量积聚，其作为一种特异性的prmt5竞争性抑制剂，与prmt5-sam结合口袋特异性结合，从而抑制prmt5活性。研究表明，prmt5是mtap缺失细胞中的合成致死基因，prmt5抑制剂有望成为治疗mtap缺失肿瘤的新一代靶向药物。

5、目前有多种机制的prmt5抑制剂在临床进行开发，其中一代prmt5抑制剂多为prmt5底物竞争型或sam竞争抑制剂，其在杀伤mtap缺失的肿瘤细胞的同时，也会抑制正常细胞的增殖。血液毒性是目前一代prmt5抑制剂主要剂量限制性毒副反应。

6、因此开发一款选择性prmt5-mta复合物抑制剂，特异性抑制mtap基因缺失的肿瘤细胞增殖的同时，有效避免ptmr5野生型介导的相关剂量限制毒性，成为一项迫切的医疗需求。

7、已公开的prmt5-mta抑制剂化合物的专利申请包括wo2021050915a1、wo2021163344a1、wo2022115377a1、wo2022132914a1、wo2022169948a1和wo2022026892a1。

技术实现思路

1、本公开的目的在于提供一种通式(i’)所示的化合物或其可药用的盐：

2、

3、其中：

4、环a选自环烷基、杂环基和杂芳基；表示环为芳香环或非芳香环；

5、g为cr0a或n；

6、g1为cr1a或n；

7、g2为cr2a或n；

8、g3选自cr3a、cr3ar3b、cr3ar3bcr3dr3e、c(o)、n、nr3c、o和s；

9、g4选自cr4a、cr4ar4b、cr4ar4bcr4dr4e、c(o)、n、nr4c、o和s；

10、g5选自cr5a、cr5ar5b、cr5ar5bcr5dr5e、c(o)、n、nr5c、o和s；

11、g6为cr6a或n；

12、g7为cr7a或n；

13、ra和rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r31取代；

14、rc选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个r32取代；或者

15、ra、rc与所连的原子一起形成任选被一个或多个r3取代的杂环基；或者

16、ra、r0a与所连的原子一起形成杂环基或环烷基，所述的杂环基或环烷基各自独立地任选被一个或多个r30取代；

17、各个r3、r30、r31和r32相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

18、各个r1相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

19、r2、r0a、r1a、r2a、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、r5b、r3d、r3e、r4d、r4e、r5d、r5e、r6a和r7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn5rn6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

20、r3c、r4c、r5c、rm1、rm2、rm3、rm4、rm5、rm6、rn1、rn2、rn3、rn4、rn5和rn6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且

21、p为0、1、2、3、4或5。

22、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：

23、

24、其中：

25、环a选自环烷基、杂环基和杂芳基；

26、环b为杂环基；

27、表示环为芳香环或非芳香环；

28、g为cr0a或n；

29、g1为cr1a或n；

30、g2为cr2a或n；

31、g3选自cr3a、cr3ar3b、cr3ar3bcr3dr3e、c(o)、n、nr3c、o和s；

32、g4选自cr4a、cr4ar4b、cr4ar4bcr4dr4e、c(o)、n、nr4c、o和s；

33、g5选自cr5a、cr5ar5b、cr5ar5bcr5dr5e、c(o)、n、nr5c、o和s；

34、g6为cr6a或n；

35、g7为cr7a或n；

36、各个r3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

37、两个相邻的r3在环b上形成稠环、或者两个不相邻的r3在环b上形成桥环、或者与同一碳原子相连的两个r3在环b上形成螺环，所述的稠环、桥环或螺环任选进一步被一个或多个r取代；

38、各个r1和r相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

39、r2、r0a、r1a、r2a、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、r5b、r3d、r3e、r4d、r4e、r5d、r5e、r6a和r7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn5rn6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

40、r3c、r4c、r5c、rm1、rm2、rm3、rm4、rm5、rm6、rn1、rn2、rn3、rn4、rn5和rn6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

41、p为0、1、2、3、4或5；且

42、q为0、1、2、3、4或5。

43、一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：

44、

45、其中：

46、环a选自环烷基、杂环基和杂芳基；

47、环b为杂环基；

48、表示环为芳香环或非芳香环；

49、g为cr0a或n；

50、g1为cr1a或n；

51、g2为cr2a或n；

52、g3选自cr3a、cr3ar3b、c(o)、n、nr3c、o和s；

53、g4选自cr4a、cr4ar4b、c(o)、n、nr4c、o和s；

54、g5选自cr5a、cr5ar5b、c(o)、n、nr5c、o和s；

55、g6为cr6a或n；

56、g7为cr7a或n；

57、各个r3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

58、两个相邻的r3在环b上形成稠环、或者两个不相邻的r3在环b上形成桥环、或者与同一碳原子相连的两个r3在环b上形成螺环，所述的稠环、桥环或螺环任选进一步被一个或多个r取代；

59、各个r1和r相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

60、r2、r0a、r1a、r2a、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、r5b、r6a和r7a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn5rn6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

61、r3c、r4c、r5c、rm1、rm2、rm3、rm4、rm5、rm6、rn1、rn2、rn3、rn4、rn5和rn6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

62、p为0、1、2、3、4或5；且

63、q为0、1、2、3、4或5。

64、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为3至8元杂环基；优选地，环b为6元杂环基；进一步优选地，环b选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基；更优选地，环b为哌啶基或吗啉基；最优选地，环b为哌啶基。

65、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g为cr0a，r0a如通式(i)中所定义；优选地，g为ch或c-乙氧基；更优选地，g为ch。

66、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为cr2a，r2a如通式(i)中所定义；优选地，g2为cr2a，r2a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；进一步优选地，g2为cr2a，r2a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；更优选地，g2为ch。

67、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3选自卤素、c1-6烷基、氧代基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；进一步优选地，r3为c1-6烷基；更优选地，r3为甲基。

68、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1或2；优选地，q为1。

69、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0或1。

70、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g3为cr3ar3b或nr3c，r3a、r3b和r3c如通式(i)中所定义；优选地，g3为cr3ar3b，r3a和r3b如通式(i)中所定义；进一步优选地，g3为cr3ar3b，r3a和r3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；在一些实施方案中，g3选自ch2、nr3c和o，r3c如通式(i)中所定义；在一些实施方案中，g3选自ch2、nch3和o；更优选地，g3为ch2。

71、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g3为o。

72、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3c为氢原子或c1-6烷基；优选地，r3c为氢原子或甲基；更优选地，r3c为甲基。

73、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g4为n或o；优选地，g4为o；在一些实施方案中，g4选自n、o和ch2ch2。

74、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g4为cr4ar4bcr4dr4e，r4a、r4b、r4d和r4e如通式(i)中所定义；优选地，g4为chr4achr4d，r4a和r4d如通式(i)中所定义；进一步优选地，g4为chr4achr4d，r4a为氢原子或烷基，r4d为氢原子或烷基；更优选地，g4为ch2ch2。

75、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g5为cr5a或cr5ar5b，r5a和r5b如通式(i)中所定义；优选地，g5为cr5ar5b，r5a和r5b如通式(i)中所定义；进一步优选地，g5为cr5ar5b，r5a和r5b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选地，g5为ch2。

76、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、(ii’)、通式(i)至(v)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；优选地，r5a为氢原子。

77、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g3为cr3ar3b；和/或g4为o；和/或g5为cr5ar5b；r3a、r3b、r5a和r5b如通式(i)中所定义。

78、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r3a、r3c、r4a、r4d和r5a如通式(i)中所定义；优选地，选自r3a为氢原子或c1-6烷基，r3c为氢原子或c1-6烷基，r4a为氢原子或c1-6烷基，r4d为氢原子或c1-6烷基，r5a为氢原子或c1-6烷基；进一步优选选自更优选选自

79、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v)所示的化合物或其可药用的盐：

80、

81、其中：

82、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r5a、r7a和p如通式(i’)中所定义。

83、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐：

84、

85、其中：

86、r5a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn5rn6、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

87、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r7a、rm5、rm6、rn5、rn6和p如通式(i’)中所定义。

88、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中ra选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，ra为氢原子或c1-6烷基；进一步优选地，ra为氢原子或甲基；更优选地，ra为氢原子。

89、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rb选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；优选地，rb为氢原子。

90、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中，rc选自氢原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个r32取代，r32如通式(i’)中所定义；优选地，rc选自氢原子、c1-6烷基和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；进一步优选地，rc选自氢原子、甲基、环丙基甲基和双环[1.1.1]戊-1-基。

91、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rc选自氢原子、c1-6烷基和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；和/或ra为氢原子或c1-6烷基；和/或rb为氢原子；优选地，rc选自氢原子、c1-6烷基和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；和/或ra为氢原子；和/或rb为氢原子。

92、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g7为cr7a，r7a如通式(i)中所定义；优选地，g7为cr7a，r7a为氢原子或卤素；优选地，g7为c-f或ch；更优选地，g7为c-f。

93、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐：

94、

95、其中：

96、q选自crq1rq2、c(o)、nrq3和o；

97、rq1、rq2、r3j、r3k和r3m相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

98、rq3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

99、环a、g1、g6、r1、r2、r0a、r3a、r5a、r7a、rm1、rm2、rn1、rn2和p如通式(i)中所定义。

100、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)或通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：

101、

102、其中：

103、q选自crq1rq2、c(o)、nrq3和o；

104、rq1、rq2、r3j和r3k相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

105、rq3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

106、环a、g1、g6、r1、r2、r0a、r3a、r5a、r7a、rm1、rm2、rn1、rn2和p如通式(i)中所定义。

107、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其中q选自crq1rq2、nrq3和o，rq1、rq2和rq3如通式(ii)中所定义；优选地，q为crq1rq2，rq1和rq2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选地，q为ch2。

108、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为ch2或o。

109、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)或通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其中rq3为氢原子或c1-6烷基；优选地，rq3为氢原子。

110、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g6为cr6a，r6a如通式(i)中所定义；优选地，g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；进一步优选地，g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选地，g6为ch。

111、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；更优选地，r0a为氢原子。

112、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷氧基；优选地，r0a为氢原子或c1-6烷氧基；更优选地，r0a为氢原子。

113、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(v)、通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；更优选地，r2为氢原子。

114、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(i)、通式(ii’)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r3a为氢原子或c1-6烷基；更优选地，r3a为氢原子。

115、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3j选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3j为氢原子或c1-6烷基；优选地，r3j为氢原子。

116、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(i)、通式(ii’)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：

117、

118、其中：

119、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(ii)中所定义。

120、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐：

121、

122、其中：

123、r3k选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

124、环a、g1、r1、r5a、r7a、rm1、rm2、rn1、rn2和p如通式(iii)中所定义。

125、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(i)、(ii)或通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐：

126、

127、其中：

128、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(ii’)中所定义。

129、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐：

130、

131、其中：

132、r3m选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn1rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

133、环a、g1、r1、r5a、r7a、rm1、rm2、rn1、rn2和p如通式(iv)中所定义。

134、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为杂环基或杂芳基；优选地，环a为3至8元杂环基或5至10元杂芳基；再优选地，环a为5元杂环基或5元杂芳基；进一步优选地，环a选自吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基(如二氢吡咯基)和氢化呋喃基(如二氢呋喃基)；更优选地，环a选自吡唑基、噻唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基和氢化呋喃基。

135、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a选自吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、二氧杂戊环基、氢化吡咯基(如二氢吡咯基)和氢化呋喃基(如二氢呋喃基)；优选地，环a选自吡唑基、噻唑基、氢化吡咯基和氢化呋喃基。

136、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自优选地，选自

137、其中r4和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

138、r5至r8、r10至r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者

139、r7和r8一起形成氧代基、或者r10和r11一起形成氧代基、或者r12和r13一起形成氧代基、或者r14和r15一起形成氧代基；

140、rm3、rm4、rn3和rn4如通式(i)中所定义；

141、更优选地，选自

142、在一些实施方案中，选自

143、最优选地，选自

144、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为r6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，rm3、rm4、rn3和rn4、如通式(i’)中所定义；优选地，为r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；再优选地，为r6选自氢原子、卤素和c1-6烷基；进一步优选地，为r6为c1-6烷基；更优选地，为r6为甲基；在一些实施方案中，为r6为氢原子。

145、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1选自卤素、c1-6烷基、氧代基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，rm3、rm4、rn3和rn4如通式(i)中所定义；优选地，r1选自c1-6烷基、氧代基、c1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-nrn3rn4中的一个或多个取代基所取代，rn3和rn4如通式(i)中所定义；进一步优选地，r1选自c1-6烷基、氧代基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；更优选地，r1选自甲基、氧代基、-ch2ch2n(ch3)2、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述的哌啶基和氮杂环丁烷基任选被一个或多个甲基取代。

146、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0或1，优选为1；在一些实施方案中，p为0。

147、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4选自氢原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，rn3和rn4如通式(i)中所定义；优选地，r4选自氢原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-nrn3rn4中的一个或多个取代基所取代，rn3和rn4如通式(i)中所定义；进一步优选地，r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；更优选地，r4选自氢原子、甲基、-ch2ch2n(ch3)2、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述的哌啶基和氮杂环丁烷基任选被一个或多个甲基取代。

148、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基和c1-6羟烷基，rm3和rm4如通式(i)中所定义；优选地，r5选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选地，r5为氢原子。

149、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基、c1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的c1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基任选被选自卤素、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrn3rn4、羟基和c1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，rm3、rm4、rn3和rn4如通式(i)中所定义；优选地，r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；进一步优选地，r6为甲基或哌啶基，所述哌啶基任选被一个或多个甲基取代。

150、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6为氢原子或c1-6烷基；优选地，r6为氢原子或甲基；更优选地，r6为氢原子。

151、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm3rm4、羟基和c1-6羟烷基，rm3和rm4如通式(i)中所定义；优选地，r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选为氢原子。

152、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r9选自氢原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6羟烷基；优选地，r9为氢原子或c1-6烷基；更优选地，r9为氢原子。

153、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中rm3和rm4相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基。

154、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中rn3和rn4相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基；优选为甲基。

155、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3k选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3k为氢原子或c1-6烷基；进一步优选地，r3k为c1-6烷基；更优选地，r3k为甲基。

156、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3k为氢原子。

157、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3k选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3k为c1-6烷基；更优选地，r3k为甲基。

158、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3m选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3m为氢原子或c1-6烷基；进一步优选地，r3m为c1-6烷基；更优选地，r3m为甲基。

159、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3m选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm1rm2、羟基和c1-6羟烷基，rm1和rm2如通式(i)中所定义；优选地，r3m为c1-6烷基；更优选地，r3m为甲基。

160、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3k为氢原子或c1-6烷基；和/或r3m为氢原子或c1-6烷基。

161、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r7a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r7a为氢原子或卤素；更优选地，r7a为氢原子或f；最优选地，r7a为f。

162、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r5a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；进一步优选地，r5a为氢原子或c1-6烷基；更优选地，r5a为氢原子或甲基；最优选地，r5a为甲基。

163、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为r5a如通式(v-1)中所定义；优选地，为r5a如通式(v-1)中所定义；更优选地，为r5a为c1-6烷基。

164、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5a选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；优选地，r5a为卤素或c1-6烷基；进一步优选地，r5a为c1-6烷基；更优选地，r5a为甲基。

165、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1为cr1a，r1a如通式(i)中所定义；优选地，g1为cr1a，r1a选自氢原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、氰基、-nrm5rm6、羟基和c1-6羟烷基，rm5和rm6如通式(i)中所定义；进一步优选地，g1为cr1a，r1a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；更优选地，g1为ch。

166、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为crq1rq2，rq1和rq2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r3a为氢原子或c1-6烷基；r3j为氢原子或c1-6烷基；环a为5元杂环基或5元杂芳基；r1选自c1-6烷基、氧代基、c1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-nrn3rn4中的一个或多个取代基所取代；rn3和rn4相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基；p为0或1；r3k为氢原子或c1-6烷基；r3m为氢原子或c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为cr1a，r1a选自氢原子、卤素和c1-6烷基。

167、在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为crq1rq2，rq1和rq2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r3a为氢原子或c1-6烷基；r3j为氢原子或c1-6烷基；环a为5元杂环基或5元杂芳基；r1选自c1-6烷基、氧代基、c1-6卤代烷基和3至8元杂环基，其中所述的c1-6烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和-nrn3rn4中的一个或多个取代基所取代；rn3和rn4相同或不同，且各自独立地为氢原子或c1-6烷基；p为0或1；r3k为c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为cr1a，r1a选自氢原子、卤素和c1-6烷基。

168、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；r5为氢原子；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r9为氢原子或c1-6烷基；r3k为氢原子或c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为ch。

169、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；r5为氢原子；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r9为氢原子或c1-6烷基；r3k为c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为ch。

170、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；r5为氢原子；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r9为氢原子或c1-6烷基；r3m为氢原子或c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为ch。

171、在本公开一些实施方案中，所述的通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；r5为氢原子；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r9为氢原子或c1-6烷基；r3m为c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为氢原子或c1-6烷基；且g1为ch。

172、在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；g7为cr7a，r7a为氢原子或卤素；g为cr0a，r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；g2为cr2a，r2a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；选自r4选自氢原子、c1-6烷基、-c1-6烷基-nrn3rn4和3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基所取代，rn3和rn4为氢原子或c1-6烷基；r5为氢原子；r6选自氢原子、卤素、c1-6烷基和3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被一个或多个c1-6烷基取代；r7、r8、r10、r11、r12、r13、r14和r15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r9为氢原子或c1-6烷基；选自r3a为氢原子或c1-6烷基，r3c为氢原子或c1-6烷基，r4a为氢原子或c1-6烷基，r4d为氢原子或c1-6烷基，r5a为氢原子或c1-6烷基；环b选自哌嗪基、哌啶基和吗啉基；r3为c1-6烷基；q为0或1；且g1为cr1a，r1a选自氢原子、卤素和c1-6烷基。

173、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rc选自氢原子、c1-6烷基和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；ra为氢原子；rb为氢原子；r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；为r6选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为c1-6烷基；且g1为ch。

174、在本公开一些实施方案中，所述的通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rc选自氢原子、c1-6烷基和3至8元环烷基，所述的c1-6烷基任选被一个或多个3至8元环烷基取代；ra为氢原子或c1-6烷基；rb为氢原子；r0a选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；g6为cr6a，r6a选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r2选自氢原子、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；为r6选自氢原子、卤素和c1-6烷基；r7a为氢原子或卤素；r5a为c1-6烷基；且g1为ch。

175、表a本公开的典型化合物包括但不限于：

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、

190、

191、

192、

193、

194、

195、

196、

197、

198、

199、

200、

201、

202、

203、本公开的另一方面涉及一种制备通式(i’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

204、

205、通式(i’a)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i’)的化合物或其可药用的盐；或者

206、通式(ib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(i’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i’)的化合物或其可药用的盐；

207、其中：

208、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、ra、rb、rc、r1、r2和p如通式(i’)中所定义。

209、本公开的另一方面涉及一种制备通式(v)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

210、

211、通式(va)的化合物或其盐与通式(vb)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v)的化合物或其可药用的盐；或者

212、通式(vb)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v)的化合物或其可药用的盐；

213、其中：

214、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r5a、r7a和p如通式(v)中所定义。

215、本公开的另一方面涉及一种制备通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

216、

217、通式(va)的化合物或其盐与通式(v-1b)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v-1)的化合物或其可药用的盐；或者

218、通式(v-1b)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v-1)的化合物或其可药用的盐；

219、其中：

220、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r5a、r7a和p如通式(v-1)中所定义。

221、本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

222、

223、通式(ia)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；或者

224、通式(ib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(ia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；

225、其中：

226、环a、环b、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、r1、r2、r3、p和q如通式(i)中所定义。

227、本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

228、

229、通式(ii’a)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii’)的化合物或其可药用的盐；或者

230、通式(iib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(ii’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii’)的化合物或其可药用的盐；

231、其中：

232、环a、q、g1、g6、r0a、r1、r2、r3a、r3j、r3k、r3m、r5a、r7a和p如通式(ii’)中所定义。

233、本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

234、

235、通式(iia)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；或者

236、通式(iib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；

237、其中：

238、环a、q、g1、g6、r0a、r1、r2、r3a、r3j、r3k、r5a、r7a和p如通式(ii)中所定义。

239、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

240、

241、通式(iiia)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐；或者

242、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iiia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐；

243、其中：

244、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii)中所定义。

245、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

246、

247、通式(iii-1a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-1)的化合物或其可药用的盐；或者

248、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iii-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-1)的化合物或其可药用的盐；

249、其中：

250、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii-1)中所定义。

251、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

252、

253、通式(iii-2a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-2)的化合物或其可药用的盐；或者

254、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iii-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-2)的化合物或其可药用的盐；

255、其中：

256、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii-2)中所定义。

257、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

258、

259、通式(iva)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv)的化合物或其可药用的盐；或者

260、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iva)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv)的化合物或其可药用的盐；

261、其中：

262、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv)中所定义。

263、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

264、

265、通式(iv-1a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-1)的化合物或其可药用的盐；或者

266、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iv-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-1)的化合物或其可药用的盐；

267、其中：

268、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv-1)中所定义。

269、本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

270、

271、通式(iv-2a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-2)的化合物或其可药用的盐；或者

272、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂反应得到酰氯后，再与通式(iv-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-2)的化合物或其可药用的盐；

273、其中：

274、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv-2)中所定义。

275、本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

276、本公开进一步涉及通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备prmt5抑制剂中的用途。

277、本公开进一步涉及通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备prmt5-mta复合物抑制剂中的用途。

278、本公开进一步涉及通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备治疗和/或预防mtap缺乏和/或mta蓄积性疾病的药物中的用途。

279、本公开进一步涉及通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备治疗和/或预防由prmt5介导的疾病或病症的药物中的用途。

280、本公开进一步涉及通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

281、本公开进一步涉及一种抑制prmt5的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

282、本公开进一步涉及一种抑制prmt5-mta复合物的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

283、本公开进一步涉及一种治疗和/或预防mtap缺乏和/或mta蓄积性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

284、本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由prmt5介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者抑制有效量的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

285、本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。

286、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。

287、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作prmt5抑制剂。

288、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作prmt5-mta复合物抑制剂。

289、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制prmt5。

290、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制prmt5-mta复合物。

291、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防mtap缺乏和/或mta蓄积性疾病。

292、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由prmt5介导的疾病或病症。

293、本公开进一步涉及一种通式(i’)、通式(v)、通式(v-1)、通式(i)、通式(ii’)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iii-1)、通式(iii-2)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)以及表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症。

294、优选地，本公开所述的由prmt5介导的疾病或病症为癌症。

295、优选地，本公开所述的mtap缺乏和/或mta蓄积性疾病为癌症。

296、优选地，本公开所述的癌症选自肺癌(如非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌(如肝细胞癌)、头颈癌、食管癌(又叫食道癌)、淋巴瘤(如弥漫大b-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、t-细胞或b-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、滤泡性淋巴瘤)、成胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、精原细胞瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、白血病(如急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、骨髓纤维化、红白血病)、听神经瘤、基底细胞癌、脑癌、支气管癌、肉瘤(如软骨肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、粘液肉瘤、成骨原性肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏瘤)、绒毛膜癌、颅咽管瘤、囊腺癌、血管内皮细胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、胶质瘤、成血管细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌(如头颈鳞状细胞癌)、滑膜瘤、汗腺癌和骨髓增生异常综合征；优选地，所述的癌症选自卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、胶质母细胞瘤和肺癌。

297、可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

298、作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

299、本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

300、在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

301、在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。

302、在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。

303、片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

304、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

305、水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

306、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

307、本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

308、本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。

309、本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

310、可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

311、可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

312、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

313、术语说明

314、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

315、术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即c1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即c1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

316、术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即c1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

317、术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

318、术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即c2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

319、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

320、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。

321、所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。

322、所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。

323、术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：

324、其连接点可在任意位置；

325、等。

326、术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：

327、

328、其连接点可在任意位置；

329、等。

330、术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：

331、其连接点可在任意位置。

332、环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

333、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。

334、所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。

335、所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。

336、术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：

337、等。

338、术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：

339、

340、等。

341、术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：

342、等。

343、杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

344、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：

345、等。

346、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

347、术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)；最优选5元杂芳基。

348、所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、n-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、n-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。

349、所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：

350、

351、

352、等。

353、杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

354、术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。

355、术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二甲基硅基(tbdms)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(mom)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(thp)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。

356、术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。

357、术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。

358、术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。

359、术语“杂芳基氧基”指杂芳基-o-，其中杂芳基如上所定义。

360、术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。

361、术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

362、术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

363、术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

364、术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

365、术语“甲叉基”指＝ch2。

366、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

367、术语“羟基”指-oh。

368、术语“巯基”指-sh。

369、术语“氨基”指-nh2。

370、术语“氰基”指-cn。

371、术语“硝基”指-no2。

372、术语“氧代”或“氧代基”指“＝o”。

373、术语“羰基”指c＝o。

374、术语“羧基”指-c(o)oh。

375、术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)、(烷基)c(o)o-或(环烷基)c(o)o-，其中烷基和环烷基如上所定义。

376、本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

377、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。

378、本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。

379、如化合物1-p1应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

380、

381、又如，化合物4a应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

382、

383、所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

384、本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i等，优选氘。

385、相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。

386、本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“d”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。

387、“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

388、“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。

389、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

390、“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

391、针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

392、本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

393、本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

394、当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

395、本公开化合物的合成方法

396、为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

397、方案一-1

398、本公开通式(i’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

399、

400、通式(i’a)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(i’)的化合物或其可药用的盐；或者

401、通式(ib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(i’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i’)的化合物或其可药用的盐；

402、其中：

403、环a、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、ra、rb、rc、r1、r2和p如通式(i’)中所定义。

404、方案一-2

405、本公开通式(v)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

406、

407、通式(va)的化合物或其盐与通式(vb)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(v)的化合物或其可药用的盐；或者

408、通式(vb)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v)的化合物或其可药用的盐；

409、其中：

410、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r5a、r7a和p如通式(i)中所定义。

411、方案一-3

412、本公开通式(v-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

413、

414、通式(va)的化合物或其盐与通式(v-1b)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(v-1)的化合物或其可药用的盐；或者

415、通式(v-1b)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(va)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(v-1)的化合物或其可药用的盐；

416、其中：

417、环a、g1、g6、ra、rb、rc、r1、r2、r0a、r5a、r7a和p如通式(v-1)中所定义。

418、方案一-4

419、本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

420、

421、通式(ia)的化合物或其盐与通式(ib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；或者

422、通式(ib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(ia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；

423、其中：

424、环a、环b、g、g1、g2、g3、g4、g5、g6、g7、r1、r2、r3、p和q如通式(i)中所定义。

425、方案二

426、本公开通式(ii’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

427、

428、通式(ii’a)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(ii’)的化合物或其可药用的盐；或者

429、通式(iib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(ii’a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii’)的化合物或其可药用的盐；

430、其中：

431、环a、q、g1、g6、r0a、r1、r2、r3a、r3j、r3k、r3m、r5a、r7a和p如通式(ii’)中所定义。

432、方案三

433、本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

434、

435、通式(iia)的化合物或其盐与通式(iib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；或者

436、通式(iib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；

437、其中：

438、环a、q、g1、g6、r0a、r1、r2、r3a、r3j、r3k、r5a、r7a和p如通式(ii)中所定义。

439、方案四

440、本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

441、

442、通式(iiia)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐；或者

443、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iiia)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii)的化合物或其可药用的盐；

444、其中：

445、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii)中所定义。

446、方案五

447、本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

448、

449、通式(iii-1a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iii-1)的化合物或其可药用的盐；或者

450、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iii-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-1)的化合物或其可药用的盐；

451、其中：

452、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii-1)中所定义。

453、方案六

454、本公开通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

455、

456、通式(iii-2a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iii-2)的化合物或其可药用的盐；或者

457、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iii-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iii-2)的化合物或其可药用的盐；

458、其中：

459、环a、g1、r1、r3k、r5a、r7a和p如通式(iii-2)中所定义。

460、方案七

461、本公开通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

462、

463、通式(iva)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iv)的化合物或其可药用的盐；或者

464、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iva)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv)的化合物或其可药用的盐；

465、其中：

466、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv)中所定义。

467、方案八

468、本公开通式(iv-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

469、

470、通式(iv-1a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iv-1)的化合物或其可药用的盐；或者

471、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iv-1a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-1)的化合物或其可药用的盐；

472、其中：

473、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv-1)中所定义。

474、方案九

475、本公开通式(iv-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

476、

477、通式(iv-2a)的化合物或其盐与通式(iiib)的化合物或其盐在碱性条件下，缩合剂存在下，发生酰化反应，得到通式(iv-2)的化合物或其可药用的盐；或者

478、通式(iiib)的化合物或其盐与氯化剂任选在催化剂存在下进行氯化反应得到酰氯后，再与通式(iv-2a)的化合物或其盐发生酰化反应，得到通式(iv-2)的化合物或其可药用的盐；

479、其中：

480、环a、g1、r1、r3m、r5a、r7a和p如通式(iv-2)中所定义。

481、所述提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、乙酸钠、乙酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为n,n-二异丙基乙胺。

482、所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为hatu。

483、所述的氯化剂包括但不限于氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷和草酰氯。优选地，所述的氯化剂为氯化亚砜。

484、所述的催化剂包括但不限于dmf、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶。优选地，所述的催化剂为dmf。

485、上述反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：n-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。