通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备非奈利酮的方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种通过非对映酒石酸酯拆分外消旋体制备非奈利酮的方法，还涉及非对映体盐(viia)、(viib)、(viic)和/或(viid)。

背景技术：

1、术语“非奈利酮”涉及化合物(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，即式(va)的化合物，式(v)的化合物为非奈利酮的外消旋体，

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3、表述“非奈利酮的对映体”或“式(v)的化合物的对映体”涉及式(va)和(vb)的化合物，

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5、非奈利酮(va)作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。式(v)或(va)的化合物及其制备方法记载于wo2008/104306和chemmedchem2012,7,1385以及wo2016/016287a1中。为了获得光学纯的式(v)化合物，必须将酰胺的外消旋混合物(v)分离成对映体(va)和(vb)

6、

7、因为仅式(va)具有活性

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9、中国专利申请cn112041318a记载了式(v)的外消旋体拆分，其使用通式(iiia)或(iiib)的手性取代的酒石酸酯而拆分为(va)和/或(vb)。但该专利仅记载了采用d-二苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，实际目标异构体回收率约为90％，拆分损失较大。且根据说明书的记载在用碱处理非对映异构体盐的步骤，通常需要多次解离才能使得拆分剂手性取代的酒石酸酯含量低于0.15％。

技术实现思路

1、本发明提供一种式(v)的外消旋体的拆分方法，其使用通式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体以获得式(va)和/或(vb)的化合物，

2、

3、其中ar选自：

4、

5、其中*代表连接点。

6、本发明另一方面提供一种制备式(va)的(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其使用式(via)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂，拆分式(v)的外消旋体，

7、

8、其中ar选自：

9、

10、其中*代表连接点。

11、优选地，ar选自：

12、

13、其中*代表连接点。

14、本发明实施例中，拆分剂选自：

15、

16、优选地，拆分剂选自：

17、

18、特别优选地，拆分剂为：

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20、本发明另一方面还提供下式的非对映体盐：

21、

22、其中ar选自：

23、

24、其中*代表连接点。

25、非对映体盐(viia至viid)的制备如下进行：

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28、式(v)的外消旋体与式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯的反应导致形成非对映体盐的4种选择(viia、viib、viic和viid)。如果式(v)的外消旋体与式(via)的手性取代的酒石酸酯反应，则得到的是式(viia)的非对映体盐，其中s构型的对映体优先参与盐的形成。式(viia)的非对映体盐几乎定量地从溶液中沉淀出来，然后例如可通过过滤将其从溶液中分离出来，其中具有r构型的对映体保留在溶液中。式(viib)的镜像盐是通过式(v)的外消旋体与式(vib)的手性取代的酒石酸酯的反应制备的，其中r构型的对映体优先参与盐的形成。沉淀的非对映体盐可以几乎定量地分离出来，此处s-对映体保留在溶液中。

29、(v)与(via)/(vib)的化学计量比以及溶剂的选择可用于优化收率和对映体纯度。

30、非奈利酮(va)具有s构型。s,s-构型的酒石酸酯优选用于外消旋体拆分，因为在这种情况下，优选形成s-对映体的非对映体盐。

31、0.5至3.0当量的式(via)或(vib)的手性取代的酒石酸酯作为拆分剂用于光学拆分，优选0.5至1.5当量，更优选0.5至1.0当量，最优选0.55当量。

32、非对映体盐在有机溶剂或由水和水混溶性有机溶剂组成的溶剂混合物中形成。

33、合适的有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或丙酮，但优选使用乙醇。此外，还使用了以下溶剂：甲醇/水3:1；甲醇/乙腈1:1；异丙醇/水3:1；四氢呋喃/水3:1；乙腈/水3:1。其中溶剂比的比率是指体积与体积之比(v/v)。例如，由乙醇/水3:1组成的溶剂混合物包含60ml乙醇和20ml水。因此，体积基于溶剂的总体积计。

34、优选在乙醇/水中进行光学拆分，其中混合比(v/v)在乙醇:水＝1:1至9:1的范围内。但优选使用乙醇:水＝3:1至9:1的混合物。特别优选乙醇:水＝3:1的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。溶剂混合物可以5至30倍过量使用，基于式(v)的外消旋体计，即每1kg外消旋体使用5至30l溶剂混合物。优选5至15倍过量。

35、光学拆分通常如下进行：首先在室温下将式(v)的外消旋体加入溶剂混合物中，然后加热至0～78℃，但优选70～78℃，并在70～78℃下继续搅拌溶清，最优选在75℃的温度。随后，将拆分剂加入上述体系中，在70～78℃下搅拌0.5～3小时、优选0.5～1小时。然后在3～15小时、优选3～5小时内冷却至0～30℃，优选15～25℃。此后，在15～25℃下继续搅拌12～24小时，优选12～18小时，非常优选12～14小时。本发明将外消旋体加入溶剂混合物中先加热溶清，后加入拆分剂得到均相体系，搅拌析晶进行拆分，加料顺序的优化可以保证成盐充分，从而大大缩短结晶的时间。

36、随后分离沉淀的非对映体盐(viia)、(viib)、(viic)和/或(viid)。

37、通过本领域技术人员已知的方法进行分离，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或几次。然后在减压下,在温度(45～65℃，优选55℃)下进行干燥。

38、使用上述步骤，可以制备化学纯度非常高的非对映体盐。所述非对映体盐的对映体过量通常＞97.0％e.e.。

39、非对映体盐不一定非要干燥，而是在下一个工序中也可以使用湿的非对映体盐。

40、在下一步中，使用碱处理非对映体盐。为了制备手性化合物(va)和(vb)，式(viia)、(viib)、(viic)或(viid)的非对映体盐必须用碱进行处理，式(via)或(vib)的相应酒石酸酯以盐的形式保留在溶液中。

41、

42、在本发明的上下文中，合适的碱是无机碱或有机碱。对于无机碱，可以使用氨、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠或磷酸钾。优选使用氢氧化钠、磷酸钠或磷酸钾。特别优选使用磷酸钠或磷酸钾。重要的是强调无机碱可以无水形式或其水合物的形式使用；例如，可以成功地使用磷酸钠无水物和磷酸钠水合物。对于有机碱，可以使用脂族或芳族碱，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、环己胺、二环己胺、n,n-二异丙基乙胺、苯胺、二苯胺、三苯胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基吗啉、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。优选三乙胺、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺或苯胺。

43、本发明某实施例，在0～60℃的温度下，添加无机碱将体系的ph调节至6.9至9.5。

44、本发明某实施例，在0～60℃的温度下，添加有机碱，有机碱当量为1.5至6.0。

45、目标化合物(va)或(vb)在水和水混溶性有机溶剂(如乙醇、异丙醇、甲醇或丙酮)的混合物中释放，优选为乙醇。已经发现使用水和乙醇的混合物是有利的，其中混合比(v/v)为乙醇∶水＝1∶20至1∶3。但优选使用乙醇∶水＝1∶19的混合物。混合物可以预先制备，或者在容器中装入所有组分后原位制备。该混合物的用量可以是所使用的非对映体盐(viia或viib或viic或viid)的8至35倍，即例如，1kg中有8至35l的该混合物。优选使用该混合物量的15至35倍，更优选该混合物量的25至35倍，最优选该混合物量的30倍。

46、目标化合物(va)或(vb)通过以下步骤释放：首先在0℃至80℃、优选20℃至55℃下将非对映体盐(viia或viib或viic或viid)加入混合溶剂中，然后加入有机或无机碱(固体形式或溶液形式，优选在水中)以将ph调节至6.9至9.5、优选7.1至8.0、特别优选7.5。可以非常快速地(在几分钟内)，或非常缓慢地(在几小时内)添加碱，例如在3分钟至最高达2小时内。在任何情况下都优选更快速地添加。优选在3分钟至30分钟内计量添加。此目的可以通过安装在反应器中的ph计来实现，使用其来控制调节并逐渐计量加入碱。已发现在建立ph后再次在10℃～80℃，优选20℃～65℃，优选45℃～55℃下持续搅拌是有利的。持续搅拌的时间可以是1～20小时，优选2～6小时，更优选2～3小时。然后将混合物冷却至20℃～30℃，然后可再次搅拌1～40小时，优选3～24小时，更优选10～18小时。

47、分离通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过过滤或使用离心机。以这种方式获得的滤饼可以用溶剂或溶剂混合物洗涤一次或多于一次。然后在减压(优选<100mbar)下在温度(50～80℃，优选55℃)下进行干燥。

48、使用上述步骤，可以制备化学纯度非常高的粗产品。所述粗产物(va)和(vb)的对映体过量通常＞97％e.e.，优选的＞99％e.e.；拆分剂酒石酸酯的含量＜0.05％。

49、作为特别优选的方法，特别是用于在工业规模上实施，使用d-二邻甲基苯甲酰酒石酸(vi-1)作为拆分剂：

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51、外消旋体拆分优选在乙醇/水混合物中进行。随后，优选在乙醇/水混合物中使用磷酸钠或者氢氧化钠作为碱释放(va)：

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53、本发明还可以从母液中分离目标对映体。本文中，由式(va)或(vb)制备合适的非对映体盐(via)、(vib)、(vic)或(vid)，然后通过过滤分离，然后通过添加碱将包含相应的其他非对应体的母液的ph调节至ph＞7、优选ph＝7.5，所述碱为氨、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵，优选使用氢氧化钠、磷酸钠或磷酸钾，特别优选使用磷酸钠或磷酸钾。然后再大气压下或更温和地在减压蒸馏出有机溶剂，优选乙醇；这引起相应的其他对映体沉淀。将产物滤出，用水或水/有机溶剂混合物洗涤并干燥。

54、有益效果：本发明将外消旋体加入溶剂混合物中先加热溶清，后加入拆分剂得到均相体系，搅拌析晶进行拆分，加料顺序的优化可以保证成盐充分，从而大大缩短结晶的时间。此外本发明的非对映体盐在碱解离的步骤中，可以一次解离获得化学纯度和对映体纯度非常高的粗产品，拆分剂酒石酸酯的含量＜0.05％，避免多次解离造成的三废，大大降低生产成本。