2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物及其合成与应用

本发明涉及化学技术和药学，尤其是一种2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物及其合成与应用。

背景技术：

1、由新型冠状病毒引发的肺炎(covid-19)是由新型冠状病毒(2019-ncov)感染所致。新型冠状病毒为单股正链rna病毒，巢病毒目(nidovirales)冠状病毒科(coronaviridae)正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae)b属含有orf1a/b、n、e等主要结构基因。新型冠状病毒于2019年12月被发现，并引起全球新冠病毒肺炎大流行。新型冠病毒传播速度较快、感染范围广、防控难度大。临床表现为发热、乏力，呼吸道症状主要以干咳为主，严重时出现呼吸困难，少数患者病情危重甚至死亡。

2、新型冠状病毒(2019-ncov)与sars-cov具有较高同源性，该病毒感染进入宿主细胞后，在宿主细胞的帮助下，其遗传物质rna的orf1a/b首先翻译表达出两条多聚蛋白前体(pp1a和pp1ab)，多聚蛋白前体在主蛋白酶(main protease,简称mpro)和木瓜样蛋白酶(papain like proteases)的作用下发生分子内的切割产生多个非结构蛋白。产生的非结构蛋白参与病毒亚基因rna和四个结构蛋白(envelope/e蛋白、membrane/m蛋白、spike/s蛋白和nucleocapsid/n蛋白)的产生，进而完成子代病毒的繁衍与释放。由于mpro蛋白酶在病毒的生命周期中起到了至关重要的作用，且人体内没有同源蛋白，故mpro主蛋白酶是一个抗病毒药物研发的理想靶点。

3、阿比多尔(arbidol)具有广谱性和安全性的抗病毒药物，实验证明，其治疗covid-19的有效率及安全性高于洛匹那韦等抗病毒药物，可有效提高2019-ncov核酸转阴率，且covid-19患者早期口服阿比多尔可减轻症状、缩短病程、减少并发症。然而，阿比多尔为血凝素抑制剂，只能通过特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合，来阻断病毒基因穿人细胞核而抑制病毒dna和rna合成，其对mpro主蛋白酶基本没有抑制活性。

4、因此，开发一种新的对mpro主蛋白酶具有抑制作用的化合物对于丰富抗新型冠状病毒药物具有重要意义。

5、

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物，另一目的是提供其制备方法与应用。

2、本发明是这样实现的：

3、2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物或其药物学上可接受的盐，具有如下结构：

4、

5、上述2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物的合成方法如下：

6、合成路线为：

7、

8、其中，r1为甲基咪唑，r2为正丙基、苄基或噻吩；或r1为甲基，r2为正己基或正丁基。

9、具体的，上述2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物的制备包括以下步骤：

10、(1)向甲醇中依次加入氢氧化钠、hs-r1、化合物a，搅拌反应；反应结束后，用乙酸调ph至中性，静置，抽滤，干燥滤饼，萃取滤液，得粗产品；粗产品用柱色谱分纯(二氯甲烷：甲醇＝120：1)，随后ea重结晶，得化合物b纯品，为棕黑色固体。氢氧化钠、hs-r1与化合物a的摩尔比为2.5：1.5：1；

11、(2)将化合物b溶于1,4-二氧六环中，加入10％naoh溶液，25℃下逐滴加入硫酸二甲酯，搅拌反应；反应结束后，旋干溶剂，加水过滤，滤饼用柱色谱分纯(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝80：1)，得化合物c纯品，为黄白色固体。化合物b、10％naoh与硫酸二甲酯的摩尔比为1：14：9；

12、(3)将化合物c、naoh和水溶解在乙醇中80℃回流6h；反应结束后，冷却至室温，加浓盐酸，旋干溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分纯(二氯甲烷：甲醇＝40：1)，得化合物d，为白色固体。化合物c、naoh、水与乙醇的摩尔比为1：14：0.6：33；

13、(4)冰浴条件下，将化合物d溶于二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)后，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)、1-羟基苯并三唑(hobt)，搅拌均匀后加入三乙醇胺(tea)和nh2-r2，常温反应8h，旋干二氯甲烷后加入冰水，待固体析出，过滤；滤饼用薄层色谱进行分纯(二氯甲烷：甲醇＝80：1)，得化合物i-v纯品，为黄白色固体。具体的，当r1为甲基咪唑，r2为正丙基，得化合物i；当r1为甲基咪唑，r2为苄基，得化合物ii；当r1为甲基咪唑，r2为噻吩，得化合物iii；当r1为甲基，r2为正己基，得化合物iv；当r1为甲基，r2为正丁基，得化合物v。化合物d、edci、hobt、tea与nh2-r2的摩尔比为1：3.5：3.5：4：2.5。

14、本发明以阿比多尔结构母核为基础，提供了一种2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物，其产生了与血凝素抑制剂阿比多尔不同的抗病毒活性。实验证明，本发明所述2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物可用作蛋白酶抑制剂，对2019-ncovmpro/3clpro蛋白酶有抑制活性，为抗新型冠状病毒提供了新的选择。

15、本发明提供的制备方法产率较高，成本低，便于操作。

技术特征：

1.2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物或其药物学上可接受的盐，具有如下结构：

2.权利要求1所述的2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，合成路线为：

3.权利要求1所述的2-芳基硫甲基-6-溴吲哚类化合物或其药物学上可接受的盐在制备抗新型冠状病毒中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，将其用于制备2019-ncovmpro/3clpro蛋白酶潜在抑制剂药物。

技术总结
本发明以阿比多尔结构母核为基础，提供了一种2‑芳基硫甲基‑6‑溴吲哚类化合物及其合成与应用，涉及化学技术和药学技术领域。实验证明，本发明所述2‑芳基硫甲基‑6‑溴吲哚类化合物产生了与血凝素抑制剂阿比多尔不同的抗病毒活性，可用作蛋白酶抑制剂，对2019‑nCoVMpro/3CLpro蛋白酶有抑制活性，为抗新型冠状病毒提供了新的选择。

技术研发人员：李婉,宗欣雨,王春浓,高子曼,曹飞,李龙飞
受保护的技术使用者：河北大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19