一种非唑奈坦新的制备方法与流程

发明领域本发明属于化学药物领域，具体涉及一种治疗围绝经期女性血管舒缩症状(潮热)药物非唑奈坦(fezolinetant)新的制备方法。

背景技术：

1、更年期血管舒缩症(vms)主要是由于绝经后雌激素水平降低或波动，导致血管收缩功能不稳定，从而引发的特征性症状，主要包括潮热和或多汗。vms在更年期发生率较高，也是女性寻求治疗的最常见更年期症状。更年期是女性生命自然的变化，通常发生在45岁到55岁之间，是女性必经阶段。我国vms治疗需求窗口大且持续增长。另外，随着社会发展进步，女性受教育水平提高，健康科普可及性提升，都促进这一潜力市场持续扩大。vms会严重影响患者的身体舒适感及睡眠质量等，且严重者持续时间长达五年或者更久，对女性个人健康、职场工作、乃至家庭都是极大的困扰。因此有效缓解症状的治疗手段亟不可待。

2、目前，全球更年期vms主要治疗手段为激素替代疗法(hrt)，包括单纯雌激素和雌孕激素序贯疗法。多个研究表明，hrt可以显著改善患者症状，是目前最有效的治疗手段，但是长期使用激素可能会增加静脉血栓栓塞风险。因此有冠心病、中风、静脉血栓栓塞高风险和激素依赖性癌症或病史的患者需要避免hrt，以上限制了hrt的使用。

3、非唑奈坦片是fda批准的首个用于更年期vms的nk3受体拮抗剂，其也是全新作用机制全球首款vms非激素治疗药物。这是女性健康治疗领域的里程碑事件，非唑奈坦片颠覆了vms传统治疗模式，改变vms的药物市场格局，意义深远。非唑奈坦片选择性靶向神经激肽3(nk3)受体，通过结合nk3受体而阻断nk3与kisspeptin/神经激肽/强啡肽(kndy)神经元的结合，来调节大脑体温调节中枢(下丘脑)的神经元活动，降低更年期相关的中重度vms的发生频率和严重程度，且疗效与hrt相当，在一周内迅速起效。长期安全性试验研究显示非唑奈坦无子宫内膜增生或癌变风险，其副作用包括腹痛、腹泻等药物常规不良反应，应警示肝转氨酶升高或肝损伤，但发生率较低，其安全性显著优于hrt药物。

4、全球vms市场潜力庞大，且持续增长。激素替代治疗虽然仍是治疗中度至重度更年期vms的主要有效手段。但在有限的药物治疗基础上，非唑奈坦片的获批为vms治疗提供了新的全新机制的治疗选择，尤其是不耐受hrt的患者，是绝经期妇女护理的重大突破。

5、非唑奈坦，中文化学名为(4-氟苯基)[(8r)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2],4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]甲酮，分子式：c16h15fn6os，分子量：358.39，cas号：1629229-37-3，化学结构式如下：

6、

7、现有技术文件专利cn201480018469报道了非唑奈坦的合成路线，具体如下：

8、

9、该路线以(r)-3-甲基哌嗪-2-酮、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯以及对氟苯甲酰氯为起始原料经5步反应制备得到非唑奈坦,但该路线较长，总收率较低，且使用了剧毒试剂水合肼，环保压力较大。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种治疗围绝经期女性血管舒缩症状(潮热)药物非唑奈坦新的制备方法，所述方法为:

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3、步骤1、式a化合物和式b化合物经酰化对接反应制备得到中间体式c化合物；

4、步骤2、中间体式c化合物和式d化合物经suzuki偶联反应得到非唑奈坦；

5、其中式a化合物中r基团为羟基或氯；

6、式b化合物和式c化合物中x1基团为氯、溴或碘，优选溴或碘；

7、式d化合物中x2基团为氯、溴或碘，优选溴或碘。

8、本发明路线不同于现有技术文件cn201480018469中报道的非唑奈坦合成路线。本发明的目的是提供一种经2步反应制备高纯度非唑奈坦的新方法，其显著特点是路线短，产品纯度高，收率高，起始原料价廉易购，无剧毒试剂使用，环境友好。

9、本发明步骤1酰胺化对接反应中，当式a中r基团为氯时(式a-i,4-氟苯甲酰氯)，反应催化剂为无机碱，无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碱性较弱的碳酸氢钠或碳酸氢钾，可显著降低水解副产物的产生，同时能保证反应完全。当式a中r基团为羟基时(式a-ii,4-氟苯甲酸)，反应需加入酰化剂和有机碱，其中缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)、o-苯并三氮唑-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)或二异丙基碳二亚胺(dic)；有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)或n-甲基吗啉。当酰化剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)，有机碱为4-二甲氨基吡啶(dmap)时，反应效果最佳，副产物较少，作为优选。

10、本发明步骤2suzuki偶联反应中，可采取式d化合物先与双戊酰二硼反应生成中间态硼酸频呐醇酯，再与式c化合物反应制备得到非唑奈坦，具体如下：

11、

12、本发明步骤2suzuki偶联反应中，也可采取式c化合物先与双戊酰二硼反应生成中间态硼酸频呐醇酯，再与式d化合物反应制备得到非唑奈坦，具体如下：

13、

14、本发明步骤2suzuki偶联反应中，无论采取上述哪种反应顺序，均需加入醋酸盐、钯催化剂以及无机碱催化反应，其中醋酸盐选自醋酸钾或醋酸钠，优选醋酸钾；钯催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(pdcl2(pph3)2)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(pdcl2(dppf))、四(三苯基膦)钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)或双(三-o-甲苯磷)钯(0)，优选pdcl2(pph3)2或pdcl2(dppf)；无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯或磷酸钾，优选碱性较小的碳酸氢钠或碳酸氢钾，特别优选水中溶解度稍大的碳酸氢钾。

15、本发明步骤2suzuki偶联反应中式c化合物和产物非唑奈坦中酰胺结构在碱性反应条件下有水解的可能，但值得庆幸的是我公司通过有效的反应条件控制，如选择较弱的无机碱，严格控制反应各物料物料投料比、尽量缩短反应时间以及后处理重结晶纯化操作，有效避免和清除了可能的酰胺键水解副产物，得到高纯度的非唑奈坦。以上副产物的有效控制是本发明路线得以实施的关键，也是本发明最大的亮点。

16、本发明提供一种仅2步反应制备高纯度的非唑奈坦的新方法，该路线相对现有技术文件优势明显，其路线更短，产品纯度高，收率高，无剧毒试剂使用，环境更加友好。该新路线有助于降低非唑奈坦的生产成本，缓解其可及性问题，使中国广大围绝经期女性血管舒缩症状(潮热)患者从中获益。

1.一种治疗围绝经期女性血管舒缩症状药物非唑奈坦新的制备方法，其特征在于，所述方法为:

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化对接反应中，当式a中r基团为氯时，反应催化剂为无机碱，无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化对接反应中，当式a中r基团为羟基时，反应中需加入缩合剂和有机碱，其中缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)、o-苯并三氮唑-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)或二异丙基碳二亚胺(dic)，优选edci；有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)或n-甲基吗啉，优选4-二甲氨基吡啶(dmap)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2suzuki偶联反应中，可式d化合物先与双戊酰二硼反应生成中间态硼酸频呐醇酯，再与式c化合物反应制备得到非唑奈坦，具体如下：

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2suzuki偶联反应中，也可式c化合物先与双戊酰二硼反应生成中间态硼酸频呐醇酯，再与式d化合物反应制备得到非唑奈坦，具体如下：

6.根据权利要求1、5和6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2suzuki偶联反应中需加入醋酸盐、钯催化剂以及无机碱催化反应，其中醋酸盐选自醋酸钾或醋酸钠，优选醋酸钾；钯催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(pdcl2(pph3)2)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(pdcl2(dppf))、四(三苯基膦)钯(0)、双(三环己基膦)钯(0)或双(三-o-甲苯磷)钯(0)，优选pdcl2(pph3)2或pdcl2(dppf)；无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯或磷酸钾，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾，特别优选碳酸氢钾。