mIDH1/NAMPT双靶点抑制剂及其应用

本发明属于药物化学领域，涉及一类midh1/nampt双靶点抑制剂及其应用。

背景技术：

1、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,idh)是参与三羧酸循环的关键代谢酶，野生型蛋白质催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-kg)，同时生成co2和nadph。研究者已经在多种癌症类型中鉴别出idh1突变(主要存在于细胞质)，突变常发生于idh1的第132位，突变的idh1(midh1)获得了新的催化活性，将α-kg进一步转化为2-羟基戊二酸(2-hg)，同时将nadph氧化为nadp+。2-hg是致癌代谢物，大量累积会诱发肿瘤的发生、发展。因此，选择性的抑制midh1是治疗癌症的一个安全有效的治疗策略。目前，选择性midh1抑制剂艾伏尼布(ag-120)和奥卢他昔尼(ft-2102)已经被fda批准用于急性髓系白血病(aml)的治疗。然而，现有midh1抑制剂对实体瘤的治疗效果较差，且对midh1抑制剂的耐药性已经出现并且日益严重。

2、烟酰胺磷酸核糖转移酶(nampt)布于细胞质，是nad+补救合成途径中的关键限速酶，在肿瘤中高表达，为肿瘤持续提供生长所必需的nad+，与肿瘤生长密切相关。因此，选择性的抑制nampt也是治疗癌症的有效策略。然而，nampt抑制剂作为单一药物治疗实体瘤和血液瘤的临床试验结果显示，其剂量限制毒性会导致抗肿瘤效果不佳，目前还没有一款选择性的nampt抑制剂被fda批准用于癌症的治疗。

3、基于以上研究现状，需要具有同时抑制midh1和nampt的小分子抑制剂用于治疗各种癌症。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种能透脑的且能有效解决单一型midh1抑制剂和单一型nampt抑制剂对实体瘤疗效差等缺点的双靶点抑制剂。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3、作为本发明的其中一个技术方案，midh1/nampt双靶点抑制剂，选自结构如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：

4、

5、其中，环a选自取代或未取代的6元饱和或不饱和杂环、苯环并5元饱和或不饱和杂环或5-6元饱和或不饱和杂环并5-6元饱和或不饱和杂环；5-6元饱和或不饱和杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；6元饱和或不饱和杂环、苯环并5元饱和或不饱和杂环、5-6元饱和或不饱和杂环并5-6元饱和或不饱和杂环中的杂原子选自氧原子、氮原子；

6、x选自直链或支链的亚烷基链、1,4-哌嗪亚基或1,3-吡咯烷亚基；x可被以下基团中的一个、多个或任意组合中断一或多次：-o-、-conh-、nhco-、-nhconh-、-nh-、-s-、亚烯基，x的氢可被以下一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、c1-c4烷氧基、c1-c6烷基；

7、l选自共价键、取代或未取代的苯环、5-6元杂环或c1-c4烯基、c1-c4烷氧基、c1-c4酰胺基；苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；

8、环b选自取代或未取代的苯环、5-6元饱和或不饱和杂环；苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；5-6元饱和或不饱和杂环中含有1-2个杂原子，杂原子选自氧原子、氮原子；

9、r4选自氢或c1-c4烷基；

10、r5选自卤素、c1-c4烷基、取代或未取代苯基、羟基或叔丁氧基，苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；

11、或r4与r5组合构成苯环。

12、优选地，结构如式i所示的化合物中，环a选自：

13、x选自：m＝0-8的整数，具体的，m＝0、1、2、3、4、5、6、7、8；n＝0-8的整数，具体的，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8；p＝0-8的整数，具体的，p＝0、1、2、3、4、5、6、7、8，优选为1-4的整数；

14、更优选地，结构如式i所示的化合物中，l选自苯环苯氧基吡啶环嘧啶环或共价键；

15、环b选自苯环吡啶环嘧啶环或咪唑环

16、r4选自氢或甲基；

17、r5选自f、甲基、苯基、羟基或叔丁氧基；

18、或r4与r5组合构成苯环。

19、结构如式i所示的化合物中，环a选自：

20、x选自：m＝0n＝0

21、l选自苯环；

22、环b选自苯环或吡啶环；

23、r4选自甲基；

24、r5选自f、甲基、苯基、羟基或叔丁氧基；

25、或r4与r5组合构成苯环。

26、作为本发明的进一步优选方案，midh1/nampt双靶点抑制剂，选自结构如式ia、ib、ic所示的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：

27、

28、其中，环a、x、l、环b、r4、r5和结构如式i所示的化合物相同。

29、作为本发明的其中另一个技术方案，midh1/nampt双靶点抑制剂，选自结构如式ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：

30、

31、其中，环a选自取代或未取代的6元饱和或不饱和杂环、苯环并5元饱和或不饱和杂环或5-6元饱和或不饱和杂环并5-6元饱和或不饱和杂环；5-6元饱和或不饱和杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；6元饱和或不饱和杂环、苯环并5元饱和或不饱和杂环、5-6元饱和或不饱和杂环并5-6元饱和或不饱和杂环中的杂原子选自氧原子、氮原子；

32、x选自直链或支链的亚烷基链、1,4-哌嗪亚基或1,3-吡咯烷亚基；x可被以下基团中的一个、多个或任意组合中断一或多次：-o-、-conh-、nhco-、-nhconh-、-nh-、-s-、亚烯基，x的氢可被以下一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、c1-c4烷氧基、c1-c6烷基；

33、l选自共价键、取代或未取代的苯环、5-6元杂环或c1-c4烯基、c1-c4烷氧基、c1-c4酰胺基；苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；

34、环b选自取代或未取代的苯环、5-6元饱和或不饱和杂环；苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；5-6元饱和或不饱和杂环中含有1-2个杂原子，杂原子选自氧原子、氮原子；

35、r1选自硫、-nh-、-n(ch3)-或-ch-；

36、r2选自氮或-ch-；

37、r3选自硫或-ch-；

38、r4选自氢或c1-c4烷基；

39、r5选自卤素、c1-c4烷基、取代或未取代苯基、羟基或叔丁氧基，苯环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；

40、或r4与r5组合构成苯环。

41、优选地，结构如式ⅱ所示的化合物中，环a选自：

42、x选自：m＝0-8的整数；n＝0-8的整数；p＝0-8的整数；

43、l选自苯环、苯氧基、吡啶环、嘧啶环或共价键；

44、环b选自苯环、吡啶环、嘧啶环或咪唑环；

45、r1选自硫、-nh-、-n(ch3)-或-ch-；

46、r2选自氮或-ch-；

47、r3选自硫或-ch-；

48、r4选自氢或甲基；

49、r5选自f、甲基、苯基、羟基或叔丁氧基；

50、或r4与r5组合构成苯环。

51、更优选地，结构如式ⅱ所示的化合物中，环a选自：

52、x选自：m＝0-8的整数；n＝0-8的整数；p＝0-8的整数；

53、l选自苯环；

54、环b选自苯环、吡啶环或嘧啶环；

55、r1选自硫，r2选自-ch-，r3选自-ch-；或r1选自-ch-，r2选自-ch-，r3选自s；或r1选自-nh-，r2选自-ch-，r3选自-ch-；

56、r4选自甲基；

57、r5选自甲基。

58、最优选地，结构如式ⅱ所示的化合物中，环a选自：

59、x选自：n＝0；

60、l选自苯环；

61、环b选自苯环、吡啶环或嘧啶环；

62、r1选自-nh-，r2选自-ch-，r3选自-ch-；

63、r4选自甲基；

64、r5选自甲基。

65、作为本发明的进一步优选方案，midh1/nampt双靶点抑制剂，选自结构如式ⅱa所示的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：

66、

67、其中，环a、x、l、环b、r1、r2、r3、r4、r5和结构如式ⅱ所示的化合物相同。

68、具体的，midh1/nampt双靶点抑制剂，选自结构如下所示的化合物：

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、药学上可接受的盐为式i、式ⅱ所示的化合物的酸加成盐，用于成盐的酸包括无机酸、有机酸；所述的无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸；所述的有机酸包括：乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸。

76、本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，含有所述的midh1/nampt双靶点抑制剂和与药学上可接受的载体。

77、药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。

78、本发明式i和式ⅱ所示的化合物具有midh1/nampt双重抑制活性，能有效克服单一型midh1抑制剂和单一型nampt抑制剂对实体瘤疗效差的缺点，能抑制癌症的恶性增殖，治疗效果好、毒性低、不易产生耐药性，且本发明化合物可透过血脑屏障，因此本发明化合物可以制备成midh1/nampt双重抑制剂，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。

79、本发明的另一目的在于提供所述的midh1/nampt双靶点抑制剂在制备与midh1和/或nampt介导的疾病药物的应用。

80、所述的midh1和/或nampt介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。

81、本发明的另一个目的是提供所述的midh1/nampt双靶点抑制剂在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物的应用。

82、癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌等。

83、本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。

84、me为甲基，et为乙基，boc为叔丁氧羰基。

85、术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。

86、术语“c1-c4烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。c1-c4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

87、术语“烷氧基”表示o-烷基。术语“c1-c4烷氧基”指具有o-c1-c4烷基。

88、术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。