一种具有抗肿瘤活性的噁二唑衍生物及其制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的噁二唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、含噁二唑骨架的化合物在有机合成与药物化学中有着重要的应用，具有广泛的生物活性，如具有抗生素、抗增殖、抗癌、抗菌、抗炎等活性。由于该类杂环骨架具备的优良的生物学和药理学性质，受到了研究者的广泛关注。因此，近年来研究者一直致力于合成各类多取代噁二唑化合物，到目前为止已经建立了多种构建噁二唑骨架的策略，其中，代表性的方法有：(1)以氯仿为一氧化碳(co)源，氢氧化铯作为碱，钯催化下芳基卤化物与和四唑生成2,5-二取代噁二唑(adv.synth.catal.2015，357，3469-3473)。(2)铜催化肼与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)直接环化反应，高效合成一类多取代噁二唑(adv.synth.catal.2019，361，3986-3990)。尽管这些方法各自具有各自的优点，但仍然存在一些缺点，如产率低、操作步骤多、官能团耐受性差、反应条件苛刻等等。因此开发出一种步骤简单、条件温和的方法合成/制备噁二唑仍然具有重要的意义。

2、癌症是全球主要的公共卫生问题，世卫国际癌症研究机构数据显示，2020年全球新发癌症病例约2000万，死亡病例约1000万。中国由于人口基数大，发病死亡率也较高，远超其它国家，形势严峻。其中肝癌发病率高、死亡率高，5年生存率大约为18％，是仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。有数据显示：一是中国每年新发肝癌病例数占到全球的50％；二是死亡病例数也占到全球的50％。传统治疗肝癌的化疗药物副作用明显，开发分子靶向药物更有利于提高患者的生存质量，因此合成具有抗肿瘤(尤其是抗肝癌)活性的小分子化合物对于患者来说是一大福音。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的噁二唑衍生物及其制备方法和应用。

2、本发明提供一种具有抗肿瘤活性的多取代噁二唑衍生物，其结构如式i所示：

3、

4、其中，

5、r1选自h、4-br、4-ch3、3-ch3、2-cl中的一种；

6、r2选自h、ch3、ph中的一种；

7、r3选自h、c4h10中的一种；

8、r4选自c6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、3-clc6h4、2-brc6h4、2-clc6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-no2c6h4、et、2-thiophene中的一种。

9、本发明还提供一种如上述的多取代噁二唑衍生物的制备方法，合成路线(ii)如下：

10、

11、进一步的，包括以下步骤：

12、s1.将氯化亚铜与叔丁基过氧化氢加入干燥的三颈烧瓶中，其中所述氯化亚铜与所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：(13.5-16.5)，然后对三颈烧瓶进行抽真空并通入氮气保护；

13、s2.在室温下依次加入(n-异氰基)三苯基磷亚胺(结构式见合成路线(ii)中的反应物1)、多取代叔胺(结构式见合成路线(ii)中的反应物2)、酸(结构式见合成路线(ii)中的反应物3)，加入无水乙腈，其中所述氯化亚铜和(n-异氰基)三苯基磷亚胺的摩尔比为1：(9-11)，所述(n-异氰基)三苯基磷亚胺、所述多取代叔胺：酸的摩尔比为2：(3.6-4.4)：(2.7-3.3)，所述酸与所述无水乙腈的摩尔体积比为0.27-0.33mmol/ml；

14、s3.升温至55-66℃，并搅拌8-12小时反应，反应完全后除去溶剂得到粗产物；

15、s4.所述粗产物经柱层析分离即得多取代噁二唑衍生物(结构式见合成路线(ii)中的产物4)。

16、进一步的，所述步骤s3中反应温度为60℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为8-12小时。

17、进一步的，所述步骤s4的柱层析分离所用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为1：4。

18、进一步的，所述步骤s1中所述氯化亚铜与所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：15。

19、进一步的，所述步骤s2中所述(n-异氰基)三苯基磷亚胺、所述多取代叔胺：酸的摩尔比为2：4：3。

20、进一步的，所述制备方法的步骤具体为：

21、将10mg(0.1mmol)的氯化亚铜与1.5mmol的叔丁基过氧化氢加入干燥的25ml三颈烧瓶中，随后对三颈烧瓶进行抽真空并通入氮气保护；在室温下依次加入302mg(1.0mmol)的(n-异氰基)三苯基磷亚胺、270mg(2.0mmol)的多取代叔胺、234mg(1.5mmol)的酸，加入5ml的无水乙腈；将反应液升温至60℃并搅拌8-12小时(tlc监测)，反应完全后除去溶剂得到粗产物；粗产物经柱层析分离即得噁二唑衍生物。

22、进一步的，所述步骤s4中得到的多取代噁二唑衍生物如下：

23、

24、进一步的，所述步骤s4中得到的多取代噁二唑衍生物为化合物4f(4-bromo-n-methyl-n-((5-(p-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)aniline)，其结构式如下：

25、

26、本发明还提供一种如上述的多取代噁二唑衍生物在制备治疗肿瘤药物中的用途。

27、本发明还提供一种如上述的多取代噁二唑衍生物在制备治疗肝癌药物中的用途。

28、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

29、1、本发明提供一种具有抗肿瘤活性的噁二唑衍生物及其制备方法和应用，该制备方法利用简单、易得的原料((n-异氰基)三苯基磷亚胺、多取代叔胺、酸)进行连续的铜催化氧化ugi/aza-wittig反应，一步合成一种结构新颖的噁二唑化合物，对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性测试，结果显示其对肝癌细胞具有较强的抗肿瘤活性。

30、2、本发明的制备方法合成路线简单、条件温和、产率高，较现有的制备方法具有显著的进步。

技术特征：

1.一种具有抗肿瘤活性的多取代噁二唑衍生物，其结构如式i所示：

2.一种如权利要求1所述的多取代噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述噁二唑衍生物的合成路线如下：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中反应温度为60℃，利用tlc监测反应完全，反应时间为8-12小时。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s4的柱层析分离所用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，其中乙酸乙酯与石油醚体积比为1：4。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中所述氯化亚铜与所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：15。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中所述(n-异氰基)三苯基磷亚胺、所述多取代叔胺：酸的摩尔比为2：4：3。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s4得到的多取代噁二唑衍生物的结构式为：

9.一种如权利要求1所述的多取代噁二唑衍生物在制备治疗肿瘤药物中的用途。

10.一种如权利要求1所述的多取代噁二唑衍生物在制备治疗肝癌药物中的用途。

技术总结
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的多取代噁二唑衍生物及其制备方法和应用，其结构为：其中，R<supgt;1</supgt;选自H、4‑Br、4‑CH<subgt;3</subgt;、3‑CH<subgt;3</subgt;、2‑Cl中的一种；R<supgt;2</supgt;选自H、CH<subgt;3</subgt;、Ph中的一种；R<supgt;3</supgt;选自H、C<subgt;4</subgt;H<subgt;10</subgt;中的一种；R<supgt;4</supgt;选自C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑BrC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、3‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、2‑BrC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、2‑ClC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑CH<subgt;3</subgt;C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑CH<subgt;3</subgt;OC<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、4‑NO<subgt;2</subgt;C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;、Et、2‑Thiophene中的一种。本发明公开的多取代噁二唑衍生物对肝癌细胞具有较强的抗肿瘤活性。

技术研发人员：熊俊,朱海丽,孙美,谢敏,刘玲,罗岩
受保护的技术使用者：湖北科技学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19