一种pan-KRAS抑制剂化合物的制作方法

本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-kras抑制剂及其用途。

背景技术：

1、ras是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中kras约占ras突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在kras的突变，靶向kras抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。

2、kras是一种具有gtp酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在gdp结合的非活性构象和gtp结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。gtp结合状态下的kras能够激活下游包括raf-mek-erk、pi3k-akt在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。

3、kras突变(比如g12c、g12d、g12v、g13d等)会影响gtp酶激活蛋白(gtpaseactivating proteins,gaps)介导的gtp水解，使处于gtp结合的激活状态的kras增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于kras蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与gtp和gdp的亲和力在皮摩尔级别(～20pm)，导致竞争性结合kras的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，kras一直被认为是不可成药的靶点。

4、2021年5月，amg510经fda批准上市，用于治疗携带krasg12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了kras“不可成药”的历史。但是，g12c突变仅占kras突变的一小部分，对于kras其它位点的突变，目前尚缺乏令人满意的有效的抑制剂化合物，有大量的临床需求尚未被满足，因此，研发有效的pan-kras抑制剂化合物，是现有技术中的需要。

技术实现思路

1、本发明提供一种pan-kras抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的krasg12c抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如cyclophilin a)与kras蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断kras与其下游效应分子(如，raf)的结合，抑制mapk、pi3k-akt信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。

2、在一个方面，本发明提供一种具有式(i)或者式(ii)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：

3、或者

4、

5、其中：

6、r1表示c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)、-(c1-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)、-(c1-c6亚烷基)-ora、-(c1-c6亚烷基)-sra或者-(c1-c6亚烷基)-nrara’；

7、r2表示卤素、氰基、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)、或者-(c0-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)，其任选地可被0个、1个或者2个以下取代基取代：-ora，-sra或者-nrara’；

8、r3表示氢、-o(c0-c6亚烷基)ra、-s(c0-c6亚烷基)ra、-n(c0-c6亚烷基)ra(c0-c6亚烷基)ra’，其任选地可被0个、1个或者2个选自以下取代基取代：-ora、-sra、或者nrara’；

9、cy1表示c3-c12环烷基或者4-12元杂环烷基；

10、r4各自独立地表示氢、卤素、氧代、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c6)环烷基、-(c0-c6亚烷基)(4-8元)杂环烷基、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)cora、-(c0-c6亚烷基)coora、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)nracora’、-(c0-c6亚烷基)oconrara’、-(c0-c6亚烷基)nraconrara’、-(c0-c6亚烷基)sora、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra、-(c0-c6亚烷基)nras(o)2ra’、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)(c6-c10芳香基)或者-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)；其中，cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；

11、r6、r6’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c8环烷基或者-(c0-c6亚烷基)cn；

12、r5、r5’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c6)环烷基、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’，或者r5与r5’连同与它们相连的c原子形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；

13、w表示nr7、cr7r7’、o或者s，其中，

14、r7、r7’各自独立地选自：氢、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-12元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)c(o)ra、-(c0-c6亚烷基)c(o)ora、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)oc(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)s(o)ra、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra，或者r7、r7’可与与之相连的c原子形成3-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子；

15、r8a、r8b、r8c、r8d各自独立地选自氢、卤素、氧代、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)c(o)ora、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)oc(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)s(o)ra、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra；或者连接在同一个c原子上的r8a与r8b，或者r8c与r8d可与与之相连的c原子形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子；或者未连接在同一个c原子上的r8a、r8b、r8c、r8d中的两个可与与它们相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子；或者r8a、r8b、r8c、r8d之一与相邻或者不相邻的w上的r7或者r7’形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子，且当r8a、r8b、r8c、r8d之一与相邻的w上的r7或者r7’形成4-8元环时，该环还可任选地含有0个、1个、2个或者3个不饱和键；

16、当w为s时，所述s原子可被氧化成-s(o)2-或者-s(o)(nh)-；

17、其中，p表示0、1、2、3或者4；

18、m、n各自独立地表示1、2或者3；

19、r9、r9’各自独立地表示氢、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-12元杂环烷基)、-(c1-c6亚烷基)ora、-(c1-c6亚烷基)sra、-(c1-c6亚烷基)nrara’、-(c1-c6亚烷基)cn、-(c1-c6亚烷基)c(o)ra、-(c0-c6亚烷基)c(o)ora、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)oc(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)s(o)ra、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra，其任选地可被0个、1个或者2个选自以下的取代基取代：-(c1-c6亚烷基)ora、-(c1-c6亚烷基)sra、-(c1-c6亚烷基)nrara’；

20、ra、ra’各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、4-8元杂环烷基；其中，当ra、ra’连接于同一个n原子时，所述ra和ra’与共同相连的n原子可以形成4-8元环，所述4-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；

21、所述烷基、环烷基、杂环烷基、亚烷基各自独立地可被0、1、2、3、4、5或者6个卤素原子取代。

22、在一些实施方式中，r1表示c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)或者-(c1-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)；优选地，r1表示c1-c6烷基；更优选地，r1表示c1-c3烷基。

23、在一些实施方式中，r2表示c1-c6烷基，其任选地可被0个、1个或者2个-ora取代基取代；优选地，r2表示再优选地，r2表示更优选地，r2表示其中，*表示r2连接到式(i)中与之相连部位的位点。

24、在一些实施方式中，r3表示氢或者-o(c1-c6)烷基、-o(c0-c6亚烷基)(c3-c8)环烷基、-o(c0-c6亚烷基)(4-8元)杂环烷基，其任选地可被0个或1个选自以下的取代基取代：ora、-sra、或者nrara’。

25、在一些实施方式中，cy1表示c3-c8环烷基或者4-8元杂环烷基。

26、在一些实施方式中，r4各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)nracora’、-(c0-c6亚烷基)oconrara’、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子。

27、在一些优选实施方式中，，r4各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子。

28、在一些实施方式中，r6、r6’各自独立地表示氢或者c1-c6烷基；更优选地，r6、r6’各自独立地表示氢或者甲基。

29、在一些实施方式中，r5、r5’各自独立地表示氢、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra或者-(c0-c6亚烷基)nrara’。

30、在一些实施方式中，r7、r7’各自独立地表示氢、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-12元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)oc(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra，或者r7、r7’可与与之相连的c原子形成3-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子。

31、在一些实施方式中，r8a、r8b、r8c、r8d各自独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(3-8元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’；或者连接在同一个c原子上的r8a与r8b，或者r8c与r8d可与与之相连的c原子形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子；或者未连接在同一个c原子上的r8a、r8b、r8c、r8d中的其中两个可与与它们相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子；或者r8a、r8b、r8c、r8d之一与相邻或者不相邻的w上的r7或者r7’形成4-8元环，该环可任选地含有0个、1个、2个或者3个选自n、o、s的杂原子，且当r8a、r8b、r8c、r8d之一与相邻的w上的r7或者r7’形成4-8元环时，该环还可任选地含有0个、1个、2个或者3个不饱和键，优选地，该环为芳香杂环。

32、在一些实施方式中，当w不为nr7时，r7、r7’、r8a、r8b、r8c、r8d中的至少一个或者它们之间形成的环包括至少一个选自n、o、s的杂原子，优选n原子，更优选二级胺或者三级胺。

33、在一些实施方式中，当w为o或者s时，所述r8a、r8b、r8c、r8d中的至少一个或者它们之间形成的环包括至少一个选自n、o、s的杂原子，优选n原子，更优选二级胺或者三级胺。

34、在一些实施方式中，r9、r9’各自独立地表示氢、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-12元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、被0个或者1个选自-(c1-c6亚烷基)ora、-(c1-c6亚烷基)sra的取代基取代的-(c1-c6亚烷基)nrara’。

35、在一些优选实施方式中，r9、r9’中的至少一个含有至少一个选自n、o、s的杂原子，优选n原子，更优选二级胺或者三级胺。

36、在一些实施方式中，p优选0、1或者2，或者m、n各自独立地优选1或者2。

37、在一些实施方式中，式(i)中-cy1-(r4)p的结构选自以下：

38、

39、其中，*表示-cy1-(r4)p连接到式(i)中与之相连部位的位点。

40、在一些实施方式中，式(i)中的结构选自以下：

41、

42、其中，*表示连接到式(i)中与之相连部位的位点。在一些实施方式中，式(ii)中的结构选自以下：

43、

44、

45、其中，*表示连接到式(ii)中与之相连部位的位点。

46、在一些实施方式中，式(i)化合物具有式(iii)结构，式(ii)化合物具有式(iv)结构：

47、

48、在另一个方面，本发明提供了具有以下结构的化合物：

49、

50、

51、

52、

53、在另一个方面，本发明一共一种药物组合物，其包括前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。

54、在一个方面，本发明还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。

55、在另一个方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者药物组合物。

56、特别注意的是，在本文中，当提及式(i)、式(ii)、式(iii)式(iv)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。

57、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(i)、式(ii)、式(iii)式(iv)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。

58、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。

59、本发明所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。可药用的无机酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

60、本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。

61、本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的n-去甲基化。

62、本发明所述的“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。

63、本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(i)至式(iv)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。

64、本发明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2h和3h；碳同位素：11c,13c和14c；氯同位素：35cl和37cl；氟同位素：18f；碘同位素：123i和125i；氮同位素：13n和15n；氧同位素：15o,17o和18o和硫同位素35s。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3h和碳13c，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2h)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。

65、本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。

66、此外，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含可药用的载体。

67、此外，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明化合物。

68、炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的代表性实例可包括但不限于，关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、系统性红斑狼疮(sle)、皮肤相关疾病、银屑病、湿疹、皮炎、过敏性皮肤炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ards)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化、硬皮症、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(itp)、帕金森病、阿尔兹海默病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎、过敏性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、毛细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、弥漫性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

69、癌症或肿瘤的代表性实例可包括但不限于，皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴性白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性粒细胞白血病(cml)、成人t细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。

70、当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。

71、用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂的代表性实例可包括但不限于细胞信号转导抑制剂、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素c、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、多维替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫替沙尼、来那替尼、尼罗替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普纳替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、维利帕尼、威罗菲尼、维莫德吉、volasertib、阿仑单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗维多汀、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、pi3k抑制剂、csf1r抑制剂、a2a和/或a2b受体拮抗剂、ido抑制剂、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、lag3抗体、tim-3抗体及抗ctla-4抗体，或其任意组合。

72、当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的治疗作用。

73、用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂的代表性实例可包括但不限于，甾体药物(例如，强的松、氢化波尼松、甲基氢化波尼松、可的松、羟基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗tnfα剂(例如，依那西普、英夫利昔单抗、阿达利单抗等)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗组胺药(例如，苯海拉明、羟嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，并且选自其中的至少一种或多种治疗剂可包含于本发明药物组合物中。

74、本发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。

75、可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。