一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用

本发明属于葡萄糖苷酶抑制剂制备，涉及一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、糖尿病是一种慢性代谢疾病，糖尿病患者的高血糖可能导致失明、高血压、肾病、中风等一系列并发症，随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率急剧上升，成为全球医疗保健系统的重大挑战。根据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，idf)公布的数据，目前有5.37亿20-79岁的成年人患有糖尿病，预计到2030年，总人数将上升到6.43亿，到2045年将上升到7.83亿，且全球估计有2.4亿人患有未确诊的糖尿病，中国面临的糖尿病防控形势严峻，中国是成年人糖尿病患者最多的国家，在过去的10余年间(2011-2021年)，我国的糖尿病患者由9000万例增加至1.4亿列，预测到2045年，中国糖尿病患者数量将达到1.744亿例。

2、根据发病机制的不同，糖尿病主要分为1型糖尿病(t1dm)和2型糖尿病(t2dm)两大类：t1dm是由自身免疫反应引起的，身体的防御细胞攻击产生胰岛素的细胞，是内缘性糖尿病；t2dm是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病发病率的90％，它以胰岛素抵抗为特征，使得机体对胰岛素失敏，属于外缘性糖尿病，餐后的血糖升高是影响t2dm的重要因素，因此餐后血糖管理是治疗t2dm的方法之一。α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是影响t2dm患者餐后高血糖升高的相关主要碳水化合物消化酶。α-淀粉酶催化糖苷键的断裂，将多糖转化为更小的寡糖片段，这些片段由α-葡萄糖苷酶进一步降解为单糖，这些单糖以可吸收的形式释放到血流中。因此，降低血糖水平的关键是抑制这两种碳水化合物消化酶。少数合成药如阿卡波糖、二甲双胍和西格列汀已经运用到临床中，然而这些药物的使用也会导致例如胃胀气、腹泻和低血糖等副作用，因此，还需进一步的开发降糖药物。

3、吲哚类衍生物具有结构复杂、生物活性显著、成药性高等特点，成为天然产物全合成和新先导化合物发现等领域所关注的重点，例如血利平(降压药)、长春胺(脑血管扩张药)、奎宁(抗疟疾药)、和长春碱/长春新碱(抗肿瘤药)等分子已被作为重要药物在临床中使用。其中的双吲哚衍生物具有抗氧化、抗感染、抗癫痫、抗真菌和抗肿瘤等多种生理活性。近年来许多双吲哚衍生物被作为抗肿瘤药物使用或正在进行临床试验。例如：研究发现3,3'-二吲哚甲烷(3,3'-diindolymethane，dim)可以有效诱导胸腺肿瘤细胞凋亡，也可降低乳腺癌和前列腺癌的风险，此外，dim与抗癌药物紫杉醇具有协同作用，可诱导癌细胞凋亡。因此，双吲哚类化合物的合成和转化受到了重视，以简单的方法合成双吲哚衍生物用于后续的研究具有重要意义。

4、双吲哚衍生物的合成研究中对于亚甲基取代基的3,3'-二吲哚甲烷的合成研究有大量的报道，但是通过亚甲基桥接3位吲哚的dims的合成比较困难，需要在在催化剂或介质存在下使用亚甲基供体或亚甲基前体。这些亚甲基前驱体在外部氧化剂的存在下产生自由基或亚胺离子中间体，然后与各种亲核试剂反应，得到相应的产物。

5、因此有必要研究利用光氧化还原卤代烷烃作为作为亚甲基前体参与反应，2-芳基吲哚作为亲核试剂，基于吲哚的活性母核骨架,引入不同取代基进行结构改造和修饰，合成双吲哚类衍生物，同时还能够结合a-葡萄糖苷酶的抑制作用进行活性评价。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂；本发明的目的之二在于提供一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、1.一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂，所述抑制剂的化学结构式为：

4、

5、2.上述抑制剂的制备方法，所述制备方法的反应式为：

6、

7、其中反应物ⅰ的结构式为

8、所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈中的任意一种。

9、所述催化剂为六水合物三联吡啶氯化钌、曙红y、玫瑰红或曙红b中的任意一种或几种。

10、优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：将反应物ⅰ、溴代硝基甲烷和催化剂混合后溶解于有机溶剂中，室温搅拌使其混合均匀，采用10w的蓝光灯进行照射反应，通过薄层色谱对反应进行监测，反应结束后，减压除去有机溶剂，滤液干燥浓缩后得到粗产物，经过纯化后得到含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂。

11、进一步优选的，所述反应物ⅰ和溴代硝基甲烷的摩尔比为1:3～3:1。

12、进一步优选的，所述催化剂的添加量为溴代硝基甲烷摩尔数的0.5％-4％。

13、进一步优选的，所述反应物ⅰ与有机溶剂的摩尔体积比为1:1-5，mol:l。

14、进一步优选的，所述照射反应的反应时间为6-48h。

15、进一步优选的，所述纯化的方法为硅胶柱层析法，其中硅胶柱层析法纯化过程中采用的洗脱剂为体积比为石油醚和乙酸乙酯按照10:1的体积比混合形成的混合溶剂。

16、3.上述含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

17、4.一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物，所述药物的活性成分包括上述含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂。

18、本发明的有益效果在于：本发明公开了一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，具体是将可见光诱导通过光氧化还原硝基卤代烷烃合成3,3’-二吲哚甲烷化合物，其中溴代硝基甲烷作为作为亚甲基前体参与反应。使用可见光这一清洁能源，在温和的条件下获得较好产率的3,3’-二吲哚甲烷类化合物，通过对α-葡萄糖苷酶抑制活性进行评估，结果表明，所有双吲哚衍生物都表现出明显的抑制作用(5.45-28.06μm)，并均高于阿卡波糖，该研究确定了一系列可用于开发新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的先导候选物。

19、本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。

技术特征：

1.一种含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的化学结构式为：

2.权利要求1所述抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应物ⅰ和溴代硝基甲烷的摩尔比为1:3～3:1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的添加量为溴代硝基甲烷摩尔数的0.5％-4％。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应物ⅰ与有机溶剂的摩尔体积比为1:1-5，mol:l。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述照射反应的反应时间为6-48h。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述纯化的方法为硅胶柱层析法，其中硅胶柱层析法纯化过程中采用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照10:1的体积比混合形成的混合溶剂。

9.权利要求1所述含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

10.一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1中所述的含噻吩的双吲哚甲烷型a-葡萄糖苷酶抑制剂。

技术总结
本发明涉及一种含噻吩的双吲哚甲烷型a‑葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，属于葡萄糖苷酶抑制剂制备技术领域。本发明公开了一种含噻吩的双吲哚甲烷型a‑葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，具体是在蓝光照射下通过光氧化还原硝基卤代烷烃合成3,3’‑二吲哚甲烷化合物，其中溴代硝基甲烷作为作为亚甲基前体参与反应，制备过程使用清洁能源，在温和的条件下获得较好产率的3,3’‑二吲哚甲烷化合物。经过初步活性测试证明，本发明制备的双吲哚甲烷型化合物对α‑葡萄糖苷酶具有显著抑制作用，可将其用于开发新型α‑葡萄糖苷酶抑制剂的先导候选物。

技术研发人员：丁璇,李光,李宜航,陈曦,苏晶,吕亚娜,刘世芳,张丽霞,里二
受保护的技术使用者：中国医学科学院药用植物研究所云南分所
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21