一种甲氨基阿维菌素B2苯甲酸盐的制备方法与流程

本发明属于化工合成，具体涉及一种甲氨基阿维菌素b2苯甲酸盐的制备方法。

背景技术：

1、甲维盐又称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是以阿维菌素为原料制备而成的高效半合成抗生素杀虫剂，目前受批准上市的甲维盐实质是甲维盐b1，是以阿维菌素b1为原料制备而成的，通常以甲维盐b1a的含量进行标定；其因杀虫活性相较于阿维菌素b1得到大幅提高、抗药性更强、稳定性更高，而备受欢迎。

2、然而由于阿维菌素b2和甲维盐b2在线虫的防治效果优于相对应的b1产品，因此开发甲维盐b2杀虫剂同样具有重要意义。

3、甲维盐b2，结构式如下所示，

4、

5、其结构中的c5-oh是决定其杀虫活性的最主要的活性官能团；而c23-oh是是甲维盐b2区别与b2的特征官能团，其能够影响阿维菌素对线虫的防治效果，在甲维盐b2的合成中，尽可能的保留c5-oh和c23-oh，能够提高甲维盐b2的杀虫效果，尤其是对根结线虫、茎线虫的杀虫效果。

6、而目前公开的甲维盐b2的合成方法主要有2种，其一是借鉴了阿维菌素b1的合成方式所获得的合成方法，如申请号为cn201811383572.7的中国发明专利所公开的甲维盐b2合成工艺，其是以阿维菌素b2为原料，经c5和c23位羟基保护反应、氧化反应、亚胺化反应、还原反应、脱保护反应和成盐反应制备而成，在羟基保护过程中，该技术为了使c23-oh能够同时被保护，取消了甲维盐b1生成过程中对低温的设置，通过提高温度的方式促使c23-oh羟基的保护，但是，其存在的问题是，c23-oh与c4”-oh同为仲醇基，两者之间选择性较差，会导致：1)部分阿维菌素b2的c4”-oh羟基也被保护，使得c4”位无法形成甲氨基，从而无法成盐，从而形成c4”位为羟基的杂质；2)阿维菌素b2的c23-oh保护不完全，部分阿维菌素b2的c23-oh未被保护，采用该工艺，c5-oh被保护或c5和c23位同时被保护的中间体的总收率能够达到95％，但是c5和c23位羟基同时被保护的5，23-二甲酸烯丙酯基阿维菌素b2的收率仅为40-50％，收率极低，这就导致c23-oh在后继反应中依次经过氧化反应、亚胺化反应、还原反应和成盐反应，形成c4”和c23均成盐的化合物，从而使得终产品中含有大量c4”和c23均成盐化合物，而c23-oh是阿维菌素b2独有的特征官能团，其对线虫的防治具有显著的效果；而该化合物的c23-oh被甲氨基苯甲酸盐所取代后，则会导致含有大量c4”和c23均成盐化合物的甲维盐b2粗品对线虫的防治效果降低。

7、为解决上述问题，降低c23位成盐的几率，申请号为cn201710344717.1的中国发明专利公开了另一种甲维盐b2的合成方法，其是以二氧化锰和硫酸作为氧化剂将阿维菌素b2的c5-oh和c4″-oh选择性氧化为c5＝0和c4″＝0，并确保c23-oh不被氧化，然后再选择性的将c4″＝0胺化为c4″＝nch3，并确保c5＝0不被亚胺化，然后再经还原反应，将c5＝0还原为c5-oh，将c4″＝nch3还原为c4″nhch3，之后经成盐反应制备成甲维盐b2；该反应路线，为确保获得c4”为成盐c5和c23位仍旧为羟基的甲维盐b2，其经历了选择性氧化和选择性亚胺化2次选择性反应，而选择性氧化过程中，为避免c23-oh被氧化，需要严格控制氧化强度，从而导致c4″-oh不能被完全氧化，导致c5和c4”同时被氧化的产物的收率较低，仅90％；而选择性胺化反应中，c4”＝0和c5＝0亚胺化的选择性又较低，使得选择性亚胺化的收率仅为86.7％；这就导致产品的总收率较低，此外，在该反应路线中，决定阿维菌素和甲维盐杀虫活性的最主要的活性基团c5-oh参于了其主要的反应过程，尤其是氧化、亚胺化和还原反应，从而导致形成的杂质中大多为不含有c5-oh的杂质，而这些杂质是几乎不具备杀虫活性的，这就影响了其所制备的甲维盐b2粗品的杀虫活性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的的缺陷，提供了一种甲氨基阿维菌素b2苯甲酸盐的制备方法，其工艺简单、操作方便，产品收率高、纯度好，降低了c23和/或c5位成盐的几率。

2、为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

3、一种甲氨基阿维菌素b2苯甲酸盐的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤1、单保护反应：以二氯甲烷作溶剂，在缚酸剂a的作用下，阿维菌素b2与保护剂氯甲酸烯丙酯于-15～-25摄氏度条件下发生反应，c5-oh被保护，生成中间体a；

5、步骤2、氧化反应：以二氯甲烷作溶剂，在氧化剂、脱水剂、缚酸剂b以及催化剂a的作用下，中间体a的c4”-oh和c23-oh被氧化为酮基，生成中间体b；

6、步骤3、选择性亚胺化反应：以醇类溶剂和二氯甲烷作溶剂，在催化剂b和催化剂c的作用下，中间体b与胺化试剂七甲基二硅氮烷于40-60摄氏度下发生亚胺化反应，选择性的将中间体b的c4”＝0转化为c4”＝nch3，生成中间体c；所述催化剂b采用锌配体催化剂，所述催化剂c采用季铵盐；

7、步骤4、还原和脱保护反应：在乙酸异丙酯溶剂中，乙醇和有机碱的存在下，中间体c于-5～-10℃摄氏度条件下与还原剂发生反应，c4”＝nch3被还原为4”-nhch3，c23＝0被还原为c23-oh，然后在乙酸异丙酯溶剂中，乙醇和有机碱的存在下，在催化剂d的作用下，中间体c继续与还原剂于-5℃～5℃反应，脱除中间体c的c5位的保护基团，生成中间体d；

8、步骤5、成盐反应：中间体d与苯甲酸反应，生成甲维盐b2，得甲维盐粗品。

9、作为进一步的技术方案，所述季铵盐采用十二烷基三甲基溴化铵。

10、作为进一步的技术方案，所述缚酸剂a和缚酸剂b均采用四甲基乙二胺；

11、作为进一步的技术方案，所述氧化剂为二甲基亚砜；

12、作为进一步的技术方案，所述脱水剂采用磷酸苯酯二酰氯；

13、作为进一步的技术方案，所述催化剂a为13x分子筛；

14、作为进一步的技术方案，所述还原剂为硼氢化钠；

15、作为进一步的技术方案，所述催化剂d为四三苯基膦钯；

16、作为进一步的技术方案，所述有机碱采用三乙胺。

17、作为进一步的技术方案，步骤1中，所述单保护反应的具体操作包括：

18、将阿维菌素b2溶于二氯甲烷溶剂中，降温至-15～-20℃后，向其中加入保护剂氯甲酸烯丙酯，并滴加缚酸剂a四甲基乙二胺，搅拌反应80-90min，选择性的将c5-oh保护，生成中间体a，得到含中间体a的反应液。

19、作为进一步的技术方案，阿维菌素b2与二氯甲烷的重量体积比1mol：3000-4000ml。

20、作为进一步的技术方案，照阿维菌素b2与保护剂、缚酸剂a摩尔比1：(1.0-1.1)：(1.3-1.6)。

21、作为进一步的技术方案，步骤2中，所述氧化反应的具体操作包括：

22、向含中间体a的反应液中加入氧化剂二甲基亚砜、缚酸剂b四甲基乙二胺、催化剂a13x分子筛，降温至-15℃，加入脱水剂磷酸苯酯二酰氯，于-10℃反应3-4h，c4”-oh和c23-oh被氧化为酮基，得中间体b，然后加入酸终止反应，再用碱调ph为7.5后，静置分层，排出水层，留二氯甲烷层，即含中间体b的二氯甲烷溶液；

23、作为进一步的技术方案，中间体a、二甲基亚砜、缚酸剂b、脱水剂、催化剂a＝1mol：(4-6)mol：(1.1-1.3)mol：(1.8-2.2)mol：(20-35)g。

24、作为进一步的技术方案，步骤3中，所述选择性亚胺化反应的具体操作包括；

25、按首先向含中间体b的二氯甲烷溶液中加入醇类溶剂，然后向其中加入胺化试剂七甲基二硅氮烷、催化剂a和催化剂b，搅拌升温到40-60摄氏度，反应2-3h，选择性的将中间体b的c4”＝0转化为c4″＝nch3，得中间体c，然后加入水终止反应，排出水层后，蒸发浓缩脱除溶剂，然后加入乙酸异丙酯复溶，过滤，即含中间体c的乙酸异丙酯溶液。

26、作为进一步的技术方案，含中间体b的二氯甲烷溶液与醇类溶剂体积比(3.5-4.5)：1。

27、作为进一步的技术方案，中间体b、催化剂a、催化剂b、胺化试剂＝1mol：(40-70)g：(0.06-0.17)mol：(1.0-1.2)mol。

28、作为进一步的技术方案，步骤4中，所述还原和脱保护反应的具体操作包括：

29、首先称量各原料；然后将含中间体c的乙酸异丙酯溶液降温至-5～-10℃后，加入有机碱和3/4重量的无水乙醇后，在n2保护下，缓慢加入3/4重量的硼氢化钠，反应3-5h，c4”＝nch3被还原为4”-nhch3，c23＝0被还原为c23-oh；

30、然后继续向反应体系中加入剩余的无水乙醇和催化剂d 4-三苯基膦氯化钯，控制反应液温度为-5℃～5℃反应，在n2保护下，缓慢加入剩余的硼氢化钠，反应1.5-2.5h，脱除c5位上的保护基，得中间体d，即氨基阿维菌素b2；

31、然后将反应液降温至-20℃，滴加10-30％乙酸水溶液至反应液ph为5-6，控制反应液温度在0℃以下，然后用碱回调反应液为7-8，搅拌至水溶液物质溶解后，静置分层，留二氯甲烷料层，即含有氨基阿维菌素b2的乙酸异丙酯溶液；备用。

32、作为进一步的技术方案，中间体c、无水乙醇、还原剂、有机碱和催化剂d摩尔比为1：(2.5-4.2)：(3.2-4.3)：(0.45-0.65)：(0.018-0.026)。

33、作为进一步的技术方案，步骤5中，所述成盐反应的具体操作包括：向含有氨基阿维菌素b2的乙酸异丙酯溶液中加入苯甲酸，搅拌30min后，生成甲维盐b2，然后反应液经蒸发浓缩脱溶，干燥，得甲维盐b2粗品。

34、作为进一步的技术方案，氨基阿维菌素b2与苯甲酸摩尔比1.05-1.35。

35、作为进一步的技术方案，还包括步骤6、纯化：按甲维盐b2、结晶溶剂、纯化水质量体积比1g：5-6ml：1-2ml，将甲维盐b2粗品加入结晶溶剂中，50-60摄氏度搅拌溶解后，滴加纯化水，滴加完毕冷却至0-15摄氏度，静置析晶，抽滤，干燥，得甲维盐b2精制品。

36、作为进一步的技术方案，所述结晶溶剂由丙酮、二氯甲烷和环己烷按体积比1：2：1复配而成。

37、本发明甲维盐b2的合成路线如下：

38、

39、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

40、由于c5-oh是决定阿维菌素和甲维盐杀虫活性的最主要活性基团，且阿维菌素的c7-叔醇羟基位于十六元大环内，不易被氧化，而c4”与c23为羟基选择性较差，因此，本发明，1)首先将c5-oh进行保护，然后再进行脱保护，避免其在后继的氧化、亚胺化中被破坏，从而反应中生成不含c5-oh化合物的杂质的几率，提高了甲维盐b2粗品的杀虫活性；2)在氧化反应中，将c4”与c23为羟基同步氧化为酮基，其相较于单进行c4”位羟基的氧化而要求保留c23位羟基的选择性氧化而言，其氧化反应条件更容易控制，氧化反应的收率更高。

41、而当c4”与c23为羟基同步氧化为酮基后，由于c23-oh能够影响甲维盐对线虫的杀虫效果，因此此时会面临c4”与c23位酮基的选择性亚胺化问题，为实现c4”＝0的亚胺化，而确保c23位酮基不进行亚胺化，本发明采用锌配体催化剂和季铵盐催化剂共同作用，利用锌配体催化剂的空间立体效应实现了c4”＝0的选择性亚胺化，其配合特定的溶剂成分与季铵盐催化剂共同作用，能够降低原料残留，提高了原料的转化率和产物的收率，从而降低了c4”和c23位共同成盐化合物杂质的生成几率；

42、此后，本技术再通过还原反应将c4”＝nch3还原为c4″＝nhch3，将c23＝0还原为c23-oh，并脱除c5位的保护基团，后进行成盐反应，生成甲维盐。

43、综上，本发明以阿维菌素b2位原料，依次经c5-oh保护反应、c4″-oh和c23-oh氧化反应、c4”＝0的选择性亚胺化反应，c4”＝nch3和c23＝0的还原和c5位保护基的脱保护反应、以及成盐反应生成了甲维盐b2；本发明在氧化反应中通过添加13x分子筛催化剂，提高了氧化反应的收率，在亚胺化反应中通过采用锌配体催化剂和季铵盐催化剂，并配合特定的溶剂，实现了c4”＝0的选择性亚胺化，并降低了原料残留，提高了产物的收率，而在还原和脱保护反应中，通过添加有机碱提高了还原和脱保护反应的收率。本发明通过对反应过程中各参数的控制，降低了c23和/或c5位成盐的几率，使得整个反应的反应收率高达85％以上，并获得了纯度高达85％以上甲维盐b2粗品，其杀虫效果好，可以不需纯化直接用来制备甲维盐b2制剂产品。

44、此外，为了特殊用途的需求，本发明还采用结晶纯化的方式对甲维盐粗品进行了纯化，其通过对结晶溶剂进行选择，对结晶操作进行优化，使得甲维盐b2粗品经一次结晶即可获得高达95％以上的纯度，纯化操作收率高。