一种1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的制备方法

本发明涉及有机化学，涉及到一种1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的制备方法。

背景技术：

1、1-(杂)芳基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉是一类重要的具有生物活性的骨架结构，其广泛存在于具有生物活性化合物和天然产物中，例如泌尿系统药物索利那新、iglurs拮抗剂以及cryptostyline iii等。因此，开发新型和高效的方法来构建结构新颖和多样化的1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物，对丰富有机合成方法学和深入研究这一领域的化学生物学具有重要意义。

2、

3、目前，1-(杂)芳基-2-酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的合成方法还较少，一种方法是以2-酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物为底物，通过α-芳基化反应来制备(chem.commun.2010,46,8836；j.org.chem.2011,76,8781；tetrahedron lett.2014,55,2879；angew.chem.int.ed.2014,53,3904；org.lett.2015,17,2396)，但该类方法一方面需预先制备2-酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物且酰基部分仅限于乙酰基、叔丁氧甲酰氯等特定基团，另一方面，该类方法通常需要使用过量的氧化剂，因此，其步骤经济性和环境友好性较差。

4、另有一种方法是以2-酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物与芳基腈为底物，在光照下通过自由基偶联反应来制备(org.lett.2016,18,4686)。虽然该类方法不需使用当量的氧化剂，但其也需要预先制备2-酰基-1,2,3,4四氢异喹啉，同时由于底物芳基腈是通过脱腈基生成相应的自由基然后参与后续自由基偶联反应，因此，本方法一方面反应的原子经济性低，另一方面芳基腈的价格远高于相应的芳烃，反应的成本更高，不利于工业化生产。此外，1-(杂)芳基-2-磺酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类和1-(杂)芳基-2-官能化酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的合成方法更为缺乏。因此，迫切需要发展高效、绿色、经济的方法来合成1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术的不足，设计一种1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的制备方法，该制备方法通过“一锅”级联光氧化还原和亚胺直接(磺)酰化三组分反应来制备上述化合物，原料简单易得，操作简便，反应条件温和，原子与步骤经济性高。

2、本发明的目的之一是提供一种1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物的制备方法，以式i所示化合物为原料，先进行光氧化还原反应，然后原位加入(杂)芳烃和式ii所示(磺)酰化试剂，继而进行亚胺直接(磺)酰化三组分反应，即可得到式iii所示的1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物。

3、

4、式i所示化合物或者式iii所示化合物中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自下述基团中的任意一种：氢原子、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、硝基、氰基、酯基、胺基、n-取代胺基、n,n-二取代胺基、c1-c6直链或支链烷基或环烷基、c1-c6烷氧基、萘基、苯基和含有取代基的萘或苯基；

5、式ii所示化合物或者式iii所示化合物中，r5选自下述基团中的任意一种：c1-c6直链或支链烷基或环烷基、萘基、苯基和含有取代基的上述基团；

6、所述n-取代胺基、n,n-二取代胺基中，取代基选自c1-c6直链或支链烷基或环烷基、萘基、苯基和含有取代基的萘或苯基中的至少一种；

7、含有取代基的c1-c6直链或支链烷基或环烷基、萘、苯基中，取代基选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、硝基、氰基、酯基、胺基、n-取代胺基、n,n-二取代胺基、c1-c6直链或支链烷基或环烷基、c1-c6烷氧基中的至少一种；

8、所述(杂)芳烃选自下述基团中的任意一种：1,2-二烷氧基苯、1,3-二烷氧基苯、1,4-二烷氧基苯、1,3,5-三烷氧基苯、1,2,3-三烷氧基苯、n,n,n',n'-四烷基对苯二胺、1-烷氧基萘、2-烷氧基萘、1,4-二烷氧基萘、1,5-二烷氧基萘、n-烷基吲哚、n-芳基吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、n-烷基吡咯、n-芳基吡咯、噻吩、呋喃和含有取代基的n-烷基吲哚、含有取代基的n-芳基吲哚、含有取代基的苯并噻吩、含有取代基的苯并呋喃、含有取代基的n-烷基吡咯、含有取代基的n-芳基吡咯、含有取代基的噻吩或含有取代基的呋喃。

9、进一步的，所述1,2-二烷氧基苯、1,3-二烷氧基苯、1,4-二烷氧基苯、1,3,5-三烷氧基苯、1,2,3-三烷氧基苯、1-烷氧基萘、2-烷氧基萘、1,4-二烷氧基萘、1,5-二烷氧基萘中，烷氧基选自c1-c6直链或支链烷氧基或环烷氧基；

10、所述n-烷基吲哚、n-烷基吡咯中，烷基选自c1-c6直链或支链烷基或环烷基；

11、所述n-芳基吲哚、n-芳基吡咯中，芳基选自苯基、含有取代基的苯基；

12、所述含有取代基的n-烷基吲哚、含有取代基的n-芳基吲哚、含有取代基的苯并噻吩、含有取代基的苯并呋喃、含有取代基的n-烷基吡咯、含有取代基的n-芳基吡咯、含有取代基的噻吩、含有取代基的呋喃、含有取代基的苯基中，取代基选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、硝基、氰基、酯基、胺基、n-取代胺基、n,n-二取代胺基、c1-c6直链或支链烷基或环烷基、c1-c6烷氧基中的至少一种。

13、进一步的，光敏剂为卟啉类光敏剂、eosin y光敏剂、ir(ppy)3类光敏剂或ru(bpy)3cl2类光敏剂。更优选为卟啉类光敏剂。光敏剂的用量为式i所示化合物的摩尔用量的0.1％-100％，优选为0.1％-10％。

14、进一步的，氧化剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、亚碘酰苯、间氯过氧苯甲酸、(二乙酰氧基碘)苯、氧气或空气，优选为空气与氧气。

15、进一步的，干燥剂为分子筛、分子筛、分子筛、无水硫酸钠或无水硫酸镁。更优选与分子筛。干燥剂的用量为每0.1毫摩尔式i所示化合物，用干燥剂1mg-200mg，优选为10mg-100mg。

16、进一步的，式ii所示化合物与式i所示化合物的摩尔比例为1:0.5-1:4.0，优选为1:0.8-1:2.0。

17、进一步的，(杂)芳烃与式i所示化合物的摩尔比例为1:0.5-1:4.0，优选为1:0.8-1:2.0。

18、进一步的，氧化剂若为空气或氧气，则使用空气球或氧气球，若不为气体，氧化剂的用量为所述式i所示化合物的摩尔用量的10％-400％，优选为50-200％；

19、进一步的，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种或两种及以上的混合溶剂，优选为1,2-二氯乙烷和甲苯。

20、进一步的，所述溶剂的用量为每0.1毫摩尔所述式i所示化合物，用溶剂0.05ml-10.0ml，优选0.2ml-1.0ml。

21、进一步的，所述光照为蓝光光照、紫光光照或白光光照，瓦数为4瓦-50瓦，优选白光光照，瓦数为8瓦-24瓦。

22、进一步的，所述光氧化还原反应温度为-20℃至110℃，优选0℃至40℃；光氧化还原反应时间为1小时-120小时，优选4小时-48小时。

23、进一步的，亚胺直接(磺)酰化三组分反应温度为0℃至110℃。优选80至110℃。亚胺直接(磺)酰化三组分反应时间为0.5小时-120小时，优选1小时-12小时。

24、本发明的有益效果：以简单易得的1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物、(杂)芳烃和(磺)酰化试剂为原料；在光照射下，能以空气作为氧化剂，环境友好性高；通过“一锅”级联光氧化还原和亚胺直接(磺)酰化三组分反应高效构建1-(杂)芳基-2-(磺)酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物，反应条件温和，操作简便，原子与步骤经济性高，产物结构类型多样，尤其为1-(杂)芳基-2-磺酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类和1-(杂)芳基-2-官能化酰基-1,2,3,4四氢异喹啉类化合物提供了一条便利、高效的合成新路线。

25、本发明通过实验还表明，单纯使用(磺)酰基(杂)芳烃替代本发明的(杂)芳烃和(磺)酰化试剂参与到反应中，并不能生成本技术的目标产物，例如在相同条件下，应用n-甲基-(4-甲基苯磺酰基)吲哚替换n-甲基吲哚和4-甲基苯磺酰氯进行反应，其并不能生成预期产物。