一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法与流程

本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。

背景技术：

1、nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯(fmoc-glu-otbu，或fmoc-glu-α-otbu，或fmoc-glu-1-otbu)是合成药物特别是固相法合成多肽药物的一种重要原料，近年来随着胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glp-1受体激动剂)的迅速发展，特别是重磅炸弹药物索马鲁肽(司美格鲁肽，semaglutide)、替尔泊肽(tirzepatide)的可口服制剂上市或相继上市，作为该类药物固相合成的重要分子砌块，其市场容量增长迅速，前景光明，因此研究、发展fmoc-glu-otbu的合成技术具有重要的社会、经济意义。

2、现有技术1：专利cn115504893a公布了一种l-谷氨酸-α-叔丁酯(l-glu-otbu)的合成方法，具体合成路线如下：

3、

4、虽然可以通过该专利中的目标产品glu-otbu来合成fmoc-glu-otbu，但是从起始原料谷氨酸到终产品fmoc-glu-otbu总计6步反应，合成路线太长、成本太高。

5、现有技术2：专利cn116178214a的背景技术介绍的fmoc-glu-otbu合成路线为：

6、谷氨酸→谷氨酸-γ-苄酯→nα-苄氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯→nα-苄氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-1-叔丁酯→谷氨酸-1-叔丁酯→n-(9-芴甲氧羰基)-谷氨酸-1-叔丁酯；

7、该合成路线与现有技术1基本一致，从谷氨酸起步计算均为6步反应，只是甲酯替换成苄酯，pd/c使用量略有增加而已。

8、同时现有技术2公布了该发明的n-(9-芴甲氧羰基)-谷氨酸-1-叔丁酯(fmoc-glu-otbu)的制备方法，其具体合成路线如下：

9、

10、现有技术2发明的技术路线将nα-保护基从cbz-变更为三氟乙酰基(cf3co-)，据此与γ-甲酯同时水解，将反应步骤从谷氨酸起步缩短为5步反应，同时避免了使用pd/c等贵金属催化剂，但是根据其它相关文献，除cf3co-glu(ome)-oh合成中存在副反应外，更特别是cf3co-glu(ome)-otbu水解合成glu-otbu存在甲酯/叔丁酯/三氟乙酰基的选择性问题以及很明显的副反应，实际操作时难度很大。

11、总之，现有技术1和现有技术2中glu-otbu合成过程中由于存在同时裸露α-氨基和γ-羧基的情况，较易生成焦谷氨酸、焦谷氨酸-1-叔丁酯及其衍生杂质导致其合成收率受到限制、产品纯化不易，因此有必要开发更有效的合成技术，以期获得更高质量fmoc-glu-otbu来满足市场需要。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

3、本发明提供了一种nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，所述方法包括以下步骤：

4、步骤1，将谷氨酸与苯甲醇在脱水剂作用下反应，合成谷氨酸-γ-苄酯；

5、步骤2，谷氨酸-γ-苄酯在酸催化剂作用下与异丁烯反应，合成谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；

6、步骤3，谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应，合成nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；

7、步骤4，nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯在催化剂作用下脱去γ-苄酯，合成目标产品nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯。

8、本发明技术方案优选的合成路线图示如下：

9、

10、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中脱水剂为浓硫酸。

11、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中的反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选乙二醇二甲醚。

12、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中反应结束后，以碳酸氢钠(nahco3)、碳酸钠(na2co3)、氢氧化钠(naoh)中的至少一种中和浓硫酸，然后结晶析出谷氨酸-γ-苄酯，更优选碳酸氢钠/水的固液混合物，以将苄酯水解率降至最低。

13、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中谷氨酸-γ-苄酯与酸催化剂的摩尔比为1：1～3，更优选1：2～3，其中步骤2中所述酸催化剂为浓硫酸(h2so4)、对甲苯磺酸中的至少一种。所述浓硫酸浓度优选≥98.5％，所述对甲苯磺酸包括但不限于含水或无水状态，优选为对甲苯磺酸无水物，而一般市售对甲苯磺酸为一水合物。

14、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述谷氨酸-γ-苄酯与异丁烯的摩尔比为1：10～20，更优选1：15～20，异丁烯用量增加对反应有利，但是用量太大不利于成本控制和生产安全管控。

15、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种淬灭酸催化剂。

16、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中反应结束、淬灭酸催化剂后，以反应溶剂萃取产品，合并有机相后以饱和盐水洗涤来降低原料残留。

17、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤3中谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.85～0.95，具体用量可以通过谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯的定量分析结果确定。

18、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤3中溶剂优选为丙酮与水的混合溶剂。所述丙酮与水的质量比为1：2～3。

19、作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤4中的催化剂优选为钯碳(pd/c，10％)和甲酸铵(hcoonh4)，所述步骤4中nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯、pd/c、甲酸铵的加入量质量比为140～150：3～5：50～60，当然也可以使用钯碳/氢气催化加氢脱苄酯。

20、最后，作为本发明技术方案中所述谷氨酸选自l-谷氨酸、d-谷氨酸、dl-谷氨酸中的任一种。

21、本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。

22、本发明的有益效果在于：

23、(1)从谷氨酸起步计算，本发明将合成步骤一举缩短至4步，比现有技术1的最长6步减少两步，比现有技术2的总计五步减少一步；

24、(2)各步合成操作简单、重复性强，中间体a、b、c纯化容易且纯度高；

25、(3)合成过程中由始至终不存在同时裸露α-氨基和γ-羧基的情况，避免了焦谷氨酸及其衍生杂质的生成，而该类杂质不易纯化；

26、(4)产品成本低，适合规模化生产。

技术特征：

1.一种nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中脱水剂为浓硫酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种中和浓硫酸、结晶析出谷氨酸-γ-苄酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中谷氨酸-γ-苄酯与酸催化剂、异丁烯的摩尔比为1：1～3；所述谷氨酸-γ-苄酯与异丁烯的摩尔比为1：10～20；其中步骤2中所述酸催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种淬灭酸催化剂，然后萃取产品，合并有机相以饱和盐水洗涤。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.85～0.95。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤3中溶剂为丙酮与水的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中的催化剂为钯碳和甲酸铵。

技术总结
本发明涉及一种Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑α‑叔丁酯的合成方法，该方法包括：将谷氨酸与苯甲醇反应合成谷氨酸‑γ‑苄酯；谷氨酸‑γ‑苄酯与异丁烯反应合成谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯；谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应合成Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯；最后Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯脱去γ‑苄酯合成目标产品Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑α‑叔丁酯。该方法将合成步骤压缩至最短，工艺条件温和，中间体及产品纯化简单，收率高、成本低，适合大规模生产。

技术研发人员：王玉琴,詹玉进,曹焕岩,刘文庆
受保护的技术使用者：常州吉恩药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8