一种4-溴吡唑[3,4-D]-嘧啶的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法。

背景技术：

1、嘧啶在药物开发的过程中常被视作一种母体结构。以嘧啶为关键骨架的药物种类繁多，包括抗肿瘤类药物、抗菌类药物、抗高血压类药物、抗病毒类药物和免疫类药物等。吡唑并嘧啶作为嘧啶类母体大家族中的一种重要结构，在药物和农药领域有着广泛的应用。其中，4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶可以作为关键中间体合成含有吡唑并嘧啶片段的一系列化合物。

2、专利de2018345a1中提供了一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，该方法用到剧毒水合肼，对操作和防护要求较高，需要较高的人员素质；且原料不易制取，市售很少，不适合工业化生产；其合成路线如下：

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4、文献(t.s.leonova，v.g.yashunskii.some reactions of 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrim-idines.1983.)中报道的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法用到强腐蚀性物料溴素，不利于环境友好；重氮化卤化的反应本身存在很大的安全隐患，重氮盐易爆，不易进行放大；反应收率较低(40％)，经济性较差；其合成路线如下：

5、

6、基于上述，4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法的合成路线尚未成熟，适用性不太广泛，因此，寻找一种经济效益和环保效益好，收率较高，操作简单的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法对吡唑并嘧啶类化合物的研发量产是非常有必要的。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，具体步骤如下：无水无氧条件下，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶与溴代试剂在非质子性溶剂中反应得到4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶。

4、优选地，所述4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：非质子性溶剂＝1g：15～30ml。

5、优选地，以摩尔比计，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：溴代试剂＝1：2.5～5。

6、优选地，反应温度为20～40℃；温度低于20℃反应缓慢，温度高于40℃反应液颜色深，产生杂质多，收率会降低。

7、优选地，所述反应在hplc监控下完成，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶含量≤5％作为反应终点，反应时间为20～30h。

8、优选地，所述非质子性溶剂选自四氢呋喃或者二甲基亚砜或者乙腈或者二氯甲烷中的一种。

9、优选地，所述溴代试剂为三甲基溴硅烷。

10、优选地，所述制备方法进一步包括后处理步骤，具体步骤如下：

11、反应结束后，将含有4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的反应液倒入水中淬灭，降温，调节ph至7～8；再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，负压浓缩，石油醚搅拌分散，抽滤淋洗，真空干燥得4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶纯品。

12、优选地，以体积比计，所述非质子性溶剂：水＝1：1～3。

13、优选地，所述后处理温度为10～20℃；温度低于10℃萃取效率低，温度高于20℃4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶易变质。

14、与现有技术相比，本发明具有以下技术方案：

15、(1)本发明提供的制备方法工艺路线简单，步骤清晰，一步反应即可得到目标产物，易于操作，收率较高，可达75％以上；

16、(2)本发明提供的制备方法成本较低，所用原料4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶和三甲基溴硅烷均为市售吨位产品，廉价易得；稳定性好，可连续化生产，经济效益可观；

17、(3)本发明提供的制备方法绿色环保，三废少，对环境污染小，排放可控；

18、(4)本发明提供的制备方法安全可控，不涉及剧毒物品，不存在爆炸等安全风险；反应温度在20～40℃之间，反应条件温和。

技术特征：

1.一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：无水无氧条件下，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶与溴代试剂在非质子性溶剂中反应得到4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶。

2.根据权利要求1所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：非质子性溶剂＝1g：15～30ml。

3.根据权利要求1所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：溴代试剂＝1：2.5～5。

4.根据权利要求1所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，反应温度为20～40℃。

5.根据权利要求1所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述反应在hplc监控下完成，4-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶含量≤5％作为反应终点，反应时间为20～30h。

6.根据权利要求1或2所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂选自四氢呋喃或者二甲基亚砜或者乙腈或者二氯甲烷中的一种。

7.根据权利要求1或3所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述溴代试剂为三甲基溴硅烷。

8.根据权利要求1-7任一项所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括后处理步骤，具体步骤如下：

9.根据权利要求8所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，以体积比计，所述非质子性溶剂：水＝1：1～3。

10.根据权利要求8所述的4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法，其特征在于，所述后处理温度为10～20℃。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4‑溴吡唑[3,4‑D]‑嘧啶的制备方法，具体步骤如下：无水无氧条件下，4‑氯‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与溴代试剂在非质子性溶剂中反应得到4‑溴吡唑[3,4‑D]‑嘧啶。本发明提供的制备方法工艺路线简单，步骤清晰，一步反应即可得到目标产物，收率较高，可达75％以上；该方法成本较低，适合工业化生产，经济效益可观；反应条件温和，绿色环保。

技术研发人员：崔宁宁,郭立涛,马绍辉
受保护的技术使用者：山东百启生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25