一种用于铜催化偶联反应的配体及其应用的制作方法

本发明属于有机合成，尤其涉及一种用于铜催化偶联反应的配体及其应用。

背景技术：

1、铜催化的芳基卤代物与合适的亲核试剂如有机胺、有机酚、有机醇、有机硫酚等发生相应的偶联反应是非常有效的生成c-n、c-o、c-s键的方法。通常，芳基碘化物、芳基溴化物的反应活性较高，在铜的催化下能较好的实现相应的偶联反应，但芳基氯化物便宜易得，具有更好的应用前景。因为芳基氯化物的c-cl键能较高，键更稳定，对铜催化剂的偶联反应提出了挑战，通常情况需要通过提升反应温度、提高反应压力等更容易激活c-cl键的手段来实现偶联，这另一方面又带来了偶联选择性降低、副反应产物增加。以对氯苯酚与对甲苯酚偶联合成对甲基苯氧基苯酚为例，更高的反应温度需要增加能耗的同时，更进一步加大了对氯苯酚底物的自偶联产物和反应产物对甲基苯氧基苯酚与对氯苯酚底物的深度偶联副反应产物的生成。通过钯、镍等过渡金属能够提升芳基氯化物的偶联性能(比如hartwig小组所发展的大位阻含磷配体等相关工作，对芳环和芳杂环氯代物与一级胺的偶联反应展现出高效的性能，angew.chem.int.ed.2005，44，1371.)，但是钯、镍催化剂在大规模的工业化应用上还存在很多挑战：1)结构复杂的配体比如大位阻膦配体、氮杂环卡宾配体的合成；2)钯金属的昂贵价格和镍金属的苛刻操作环境。铜金属的廉价、稳定、易得的特点展现了更大的吸引力。若能通过相对简单易得的配体的改进，促进铜催化芳基卤化物，特别是芳基氯化物为底物的偶联反应，降低反应温度，提高反应的选择性，将推动含芳基c-n、c-o、c-s键的有机化合物的工业化生产技术水平的提升。

2、针对配体促进的铜催化的以芳基氯化物为底物的偶联反应(ullmann偶联反应)，国内外研究机构进行很多开创性的工作。2007年，pellón小组2-氯苯甲酸与脂肪胺的偶联反应(eur.j.org.chem.2007，4111.)，但是反应温度非常高。2008年，taillefer小组采用含氧配体调控实现了铜催化的氯苯和酚类化合物的c-o偶联，但是所需的含氧配体用量接近了化学计量的水平(chem.eur.j.2008，14，6037.)2012年，马大为小组将酰胺羧酸作为配体用于铜催化的芳基卤化物与有机胺的c-n偶联反应(org.lett.2012，14，3056-3059)，然后进一步设计了草酰胺、杂环羧酸酰胺系列配体，在芳基氯代物亲核试剂如伯胺、环状仲胺、氨水、苯酚等的偶联反应方面具有广泛的适应性(j.am.chem.soc.2015,137,11942-11945；org.lett.2015,77,5934-5937；cn 201610237829.2；cn201710247202.x)。因此，铜催化的偶联反应展现出广泛的应用前景。

3、综合本领域的最新进展，在铜催化的偶联反应方面，仍然需要制备简单、工业应用可适性强、反应高效的配体来进一步丰富该类催化体系，达到低成本、高效转化的工业化应用目标。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种能够实现制备简单、工业应用可适性强、反应高效、低成本且选择性强用于铜催化偶联反应的配体及其应用。

2、为实现上述目的，在本发明的第一方面，本发明提供了一种用于铜催化偶联反应的配体，所述配体的结构式如式ⅰ所示，

3、

4、其中，r1、r2、r3各自独立的选自h、c1-c40烃基或含杂原子有机基团，n＝1或2，x为o或s。

5、具体地，式ⅰ中的虚线表示含氮环为由饱和烷烃链相连或者含氮环为不饱和的芳香环；

6、另外，当n＝2且含氮环为不饱和芳香环时，r1为h。

7、本发明提供的一种用于铜催化偶联反应的配体能够在后续的铜催化过程中，高效率的促进铜催化芳基卤代物的偶联反应，尤其是能够高效的促进铜催化芳基氯化物的偶联反应，解决了现有技术中芳基卤代物尤其是芳基氯化物难以进行偶联反应的问题；并且本发明提供的用于铜催化偶联反应的配体原料易得、制备简单，且底物适用范围宽。

8、作为本发明所述配体的优选实施方式，所述式ⅰ中，r1、r2、r3各自独立的选自h、c1-c10烷基、c1-c10酰基、c6-c20取代或未取代芳基。

9、优选地，所述取代或未取代芳基含有或不含有杂原子。

10、作为本发明所述配体的优选实施方式，所述式ⅰ中，r1、r2、r3各自独立的选自h、c1-c6烷基、c1-c6酰基，x为o。

11、作为本发明所述配体的优选实施方式，所述配体的结构式如式ii-式xiii所示：

12、

13、优选地，所述配体的结构式为式ⅲ、式iv、式vi、式xii和式xiii。

14、发明人研究发现，式ⅰ中r1、r2、r3的具体选择不同时，后续应用于铜催化偶联反应得到的反应收率也存在差异，当进一步选择式ⅰ中r1、r2、r3的选择分别为式ii-式xiii所示时，尤其是如式ⅲ、式iv、式vi、式xii和式xiii所示时，后续应用于铜催化偶联反应得到的反应收率更优。

15、在本发明的第二方面，本发明提供了所述配体在铜催化芳基卤代物偶联反应中的应用。

16、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述铜催化芳基卤代物偶联反应包括以下步骤：

17、将芳基卤代物、偶联反应物、有机溶剂、铜催化剂、如式ⅰ所示配体和碱性助剂混合后于惰性环境下反应，反应结束后冷却、萃取、浓缩、纯化、干燥，得偶联产物。

18、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述芳基卤代物选自芳基氯化物、芳基溴化物、芳基碘化物中的至少一种。

19、优选地，所述芳基卤代物为芳基溴化物。

20、优选地，如式ⅰ所示配体具体选择为式ii-式xiii所示结构式化合物中的至少一种。

21、本发明提供的配体对芳基卤代物的铜催化反应都有高效的促进作用，尤其是式ii-式xiii所示结构式化合物中的至少一种对芳基氯化物的铜催化偶联反应有高效促进作用，在以芳基氯化物为原料进行偶联反应时，使用本发明中的配体能够解决现有技术中反应条件苛刻且收率不高的技术问题，实现高效高质的偶联反应。

22、更优选地，如式ⅰ所示配体具体选择为式ⅲ、式iv、式vi、式xii和式xiii中的至少一种。

23、发明人研究发现，进一步选择式ⅲ、式iv、式vi、式xii和式xiii所示结构化合物为配体时，得到的偶联反应的收率更高。

24、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述偶联反应物为含有能够与芳基卤代物发生偶联反应生成c-o键、c-n键、c-s键的基团的物质。

25、示例性地，所述基团可为苯氧基、苯基巯基、苯基氨基；即所述物质可为有机胺、有机酚、有机醇、有机硫酚。

26、本发明所述铜催化芳基卤代物偶联反应中，除得到偶联产物外，还会产生偶联副产物，将偶联反应物中含有能够与芳基卤代物发生偶联反应生成c-o键、c-n键、c-s键的基团定义为g基团，将芳基卤代物中的卤代物定义为z基团，偶联副产物则是由z与含g基团的偶联反应物的非g基团部分相互作用而成的产物，或者是在上述反应式中其它助剂参与反应的条件下，与z和含g基团的偶联反应物的非g基团部分相互作用而成的产物。

27、优选地，所述偶联反应物为含有能够与芳基溴化物发生偶联反应生成c-o键的基团的物质。

28、发明人研究发现，使用本发明中的配体对催化偶联反应物为含有能够与芳基溴化物发生偶联反应生成c-o键的基团的物质与芳基溴化物之间的效果更优，得到的收率更高。

29、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述惰性气体环境为氮气环境或稀有气体环境。

30、优选地，所述惰性气体环境为氮气环境。

31、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述铜催化剂为亚铜化合物或二价铜化合物中的至少一种；

32、和/或，所述有机溶剂为极性非质子溶剂；

33、和/或，所述碱性助剂为碱金属或碱土金属中的至少一种。

34、优选地，所述铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、硫氰化亚铜、氰化亚铜、氧化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、乙酰丙酮铜中的至少一种。

35、更优选地，所述铜催化剂为碘化亚铜和/或氯化亚铜。

36、发明人研究发现，进一步选择铜催化剂为上述具体类型时，尤其是碘化亚铜和/或氯化亚铜时，得到的综合效果更优。

37、优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基环戊醚、苯甲醚中的至少一种。

38、优选地，所述碱性助剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢锂、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三锂、磷酸氢二锂、磷酸二氢锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铯、氨基钠、氨基钾、氨基钙、甲醇钾、甲醇钠、甲醇锂、乙醇钾、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、特戊醇钾、特戊醇钠、特戊醇锂、异戊醇钾、异戊醇钠、异戊醇锂、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、甲基锂、正己基锂、环己基锂、二甲基镁、二丁基镁、丁基己基镁中的至少一种。

39、更优选地，所述碱性助剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种。

40、发明人研究发现，当进一步选择碱性助剂为上述具体类型，尤其是进一步选择为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种时，得到的反应综合效果更优。

41、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述反应的温度为0-220℃，反应的压力为0.001-2.0mpa。

42、优选地，所述反应的温度为50-150℃，反应的压力为0.1-0.5mpa。

43、更优选地，所述反应的温度为80-120℃，反应的压力常压。

44、发明人研究发现，在本发明给出的反应温度和压力下，能够在反应条件不苛刻的情况下，使得反应更为充分；副产物更少，且后处理简单。

45、优选地，所述萃取为采用水和乙酸乙酯进行。

46、优选地，在浓缩前先采用无水硫酸钠干燥。

47、优选地，所述纯化为采用柱层析纯化；所述柱层析的洗脱剂为正庚烷。

48、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

49、本发明提供的一种用于铜催化偶联反应的配体，能够高效的促进铜催化的芳基卤代物偶联反应的进行，解决目前芳基溴化物和芳基碘化物偶联反应难以顺利进行的问题；并且本发明提供的配体底物兼容性好，适用范围宽；同时，本发明提供的底物原料易得、合成简单，有利于实际生产应用，且具有显著的成分优势，更适合大规模工业化应用。