一种1,1-乙二醇二乙酸酯的制备方法和应用与流程

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯及其制备方法。

背景技术：

1、氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药(nsaids)，其作用机制是抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎、解热和镇痛作用。氟比洛芬酯结构如下：

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3、氟比洛芬主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎及强直性脊柱炎，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。氟比洛芬为非甾体抗炎药氟比洛芬酯(flurbrofene axetil)的前体药物，由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发的氟比洛芬酯已用于静脉注射，1992年在日本上市，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛。我国于2004年批准了北京泰德制药的氟比洛芬酯注射液的上市。

4、目前氟比洛芬酯的合成工艺方面已有较成熟路线报道，cn103254075a和cn102381970a公开了氟比洛芬与1-溴代乙基乙酸酯反应制备氟比洛芬酯；cn103012144a公开了氟比洛芬与1-氯代乙基乙酸酯反应制备氟比洛芬酯。

5、氟比洛芬酯主流反应路线如下：

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7、在上述方法中，1-卤代乙基乙酸酯的合成大多是乙酰卤与三聚乙醛反应，经过分离、提取、干燥浓缩得到。1-卤代乙基乙酸酯合成路线通常为

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9、在1-卤代乙基乙酸酯制备过程中，乙酰卤会有乙酸生成，乙酸进一步与1-卤代乙基乙酸酯反应生成氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯：

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11、当前合成路线主流是氟比洛芬与1-卤代乙基乙酸酯反应，经过提取洗涤，浓缩，纯化得到氟比洛芬酯；在纯化方面，氟比洛芬酯的性状为液体，目前报道的纯化的方法主要是通过硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏法。

12、由于药品中的有关物质涉及药品的安全性、稳定性，在药品生产过程中尤为重要，对药品的杂质研究、杂质谱分析、杂质的来源和去除是必不可少的。氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯本身结构没有共轭的双键存在，这导致了该杂质在紫外下没有吸收，液相法无法检测到该杂质在氟比洛芬酯产品中的存在，以往的质量研究中研发人员常常忽略该杂质，而该杂质却直接影响到氟比洛芬酯的稳定性。

13、目前对氟比洛芬酯的质量研究中，尤其是对氟比洛芬酯杂质a的杂质分析和杂质控制方面的研究报道非常少，目前还未见去除氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的氟比洛芬酯纯化的文献报道。

14、因此，有必要对氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯进行进一步开发研究，通过定向合成的方法制备得到氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的高纯度对照品，为氟比洛芬酯的质量检测提供必要的支持，以确保药品的用药安全。

技术实现思路

1、针对以上技术现状，本发明提供了一种氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯得制备方法和用途，1,1-乙二醇二乙酸酯结构如下：

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3、本发明中所述氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的制备方法，包括如下步骤；

4、(1)将乙酸、1-卤代乙基乙酸酯加入到有机溶剂中搅拌至澄清，再加入1～5eq的碱进行反应；

5、(2)将上述反应降温过滤，滤液浓缩，得到氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯粗品；

6、(3)粗品经过柱分离得到高纯度的氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯，洗脱剂洗脱，减压蒸干溶剂，得到氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯。

7、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中1-卤代乙基乙酸酯可以为1-氯乙基乙酸酯，1-溴乙基乙酸酯，1-碘乙基乙酸酯，优选为1-氯乙基乙酸酯。

8、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中乙酸与1-卤代乙基乙酸酯的比例为1：4～4：1，优选为1.1：1。

9、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、正庚烷、n,n-二甲基甲酰胺，优选为乙腈。

10、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中反应用到的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠，优选为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，更优选为碳酸钾。

11、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中反应用到的碱的数量为1～5当量，优选为1-3当量。

12、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中反应温度范围为10～100℃，优选为40～80℃。

13、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中反应时间为1～36小时，优选为6～8小时。

14、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中，滤液浓缩在真空度-0.075～0.1mpa下进行。

15、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中柱分离用到的洗脱剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、异丙醚、四氢呋喃、丙酮等溶剂与正庚烷、正己烷、石油醚、甲醇组成流动相体系，优选乙酸乙酯:正庚烷组成的流动相。

16、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中柱分离洗脱相比例为乙酸乙酯：正庚烷体积比为1：100～1：5，优选为1：20～1：10。

17、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中柱硅胶柱。

18、另一方面，本发明还提供一种从氟比洛芬酯中去除氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的纯化方法，所述方法包括：

19、(a)将氟比洛芬酯粗品溶解于有机溶剂中，加入碱溶液充分搅拌；静置分液，除去水相；有机相先用碱溶液和纯化水洗涤，得氟比洛芬酯有机相，浓缩有机相除去有机溶剂即得。

20、本发明中，可以通过将乙酸与与1-卤代乙基乙酸酯加入到乙腈中加入碳酸钾升温，经过浓缩、提取、精制得到高纯度的氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的对照品。

21、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲基乙基醚、乙醚、异丙醚、石油醚、二氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、异庚烷、正辛烷中的一种，或它们两种以上的混合溶剂。优选为乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或它们两种以上的混合溶剂。

22、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中所述的碱溶液为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁配成的水溶液。优选为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠配成的水溶液。

23、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中所述的搅拌温度为10～50℃，优选为20～30℃。

24、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中所述的搅拌时间为0.5～5小时，优选为1～3小时。

25、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中中碱溶液或纯化水洗涤重复1～5次，优选为碱溶液洗涤3次；纯化水洗涤1次。

26、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(a)中纯化水洗涤包括碱洗涤后的有机相用纯化水在20-30℃下洗涤搅拌1小时后、静置分液除去水相。

27、本发明还提供一种氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯在氟比洛芬或氟比洛芬酯药品质量检测中的应用。

28、本发明中，为了完成本发明针对氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯的去除采用了不同除杂方法，例如酸洗涤、活性炭、硅胶、重结晶等方法进行了相应的尝试，结果均不理想。另外，杂质1,1-乙二醇二乙酸酯为没有紫外吸收的化合物，采用液相的方法无法检测出该杂质。

29、本发明方法有效去除了氟比洛芬酯杂质1,1-乙二醇二乙酸酯杂质，并具备操作简单、低成本，高效率，同时该杂质应用到氟比洛芬酯的质量检测中，有效提升了氟比洛芬酯的质量标准检测水平，保证氟比洛芬酯的用药安全。