一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法与流程

本发明涉及一种合成硼酸酯噻喃烯烃环化合物，例如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术：

1、环烯基结构广泛存在于新研发或已上市药物中，硼酸酯噻喃烯烃环化合物例如：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应后得到具有药物活性的化合物。作为该类结构的前体，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物的合成文献报道很少，且都不可避免地需要超低温操作和柱层析纯化，这样很大程度上限制了其工业化方面的应用。

2、专利wo2019081343a1中公开了中间体的制备方法，该方法收率较低，只有27％，重复性差，不利于工业放大，其制备方法如下：

3、

4、专利wo2005073206a1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在n-buli条件下，超低温与phntf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下suzuki偶联后得到产品合成路线如下：

5、

6、专利wo2009100282a1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在lda条件下，超低温与phntf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下suzuki偶联后得到产品合成路线如下：

7、

8、在上述方法中，反应需要超低温，使用n-buli、lda等危险金属试剂，后处理复杂，柱层析纯化等不利因素，这些直接影响了放大生产效率。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法，该方法制备的中间体方法简单、高效，降低成本，利于生产。

2、为实现上述技术目标，本发明采用以下技术方案：

3、本发明第一方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应如下：

4、

5、其中：x选自cl、br；

6、包含如下步骤：

7、将式c化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式d化合物。

8、作为本发明的进一步改进，所述钯催化剂选自pd(pph3)4，pd(dppf)cl2，pd(oac)2，pd(pph3)2cl2，pd2(dba)3，pd(dba)2，pdcl2，xphospdg2,ruphospdg2，sphospdg2，tbubrettphospdg2，xphospdg3,ruphospdg3，sphospdg3，tbubrettphospdg3等中的一种或多种；

9、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与钯催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.01～0.08)，进一步优选为1:(0.01～0.03)；

10、作为本发明的进一步改进，所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种；

11、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与有机膦配体的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.02～0.06)；进一步优选为1:(0.03～0.05)；

12、作为本发明的进一步改进，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种；

13、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:(2～3)；

14、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与频哪醇硼烷的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选为1:(1.05～1.3)；

15、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应在适宜的反应溶剂中进行；

16、作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中反应溶剂的体积用量(ml)为式c化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为10～15倍；

17、作为本发明的进一步改进，所述反应溶剂选自有机溶剂或水与有机溶剂混合溶剂中反应；

18、作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，乙腈，二甲亚砜，n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种；

19、作为本发明的进一步改进，所述反应温度为50～110℃，优选60～90℃，更优选65～85℃；

20、作为本发明的进一步改进，所述反应时间为0.5～5h，优选为1～3h。

21、作为本发明的进一步改进，所述后处理方法为反应完后，蒸馏浓缩；可选择性地进行活性炭脱色纯化，例如加入乙酸乙酯，适量活性炭，室温或20-30℃下脱色1h以上，抽滤，滤液浓缩，得到固体。

22、本发明第二方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应式如下所示：

23、

24、其中：x选自cl、br；

25、包括如下步骤：

26、(1)将式b化合物，在有机溶剂中，氧化剂存在下进行氧化反应得到式c化合物；

27、(2)将式c化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式d化合物。

28、本方案中步骤(2)的制备方法如前本发明第一方面所述。

29、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧单磺酸钾、过硫酸氢钾、高锰酸钾、次氯酸钠等中的一种或多种；

30、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)可选择性在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入的方式；

31、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入过氧单磺酸钾；

32、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中式b化合物与氧化剂的摩尔比为1:(2～10)，优选为1:(5～7)；

33、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，丙酮，甲苯，乙腈，二甲亚砜，n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种；

34、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中有机溶剂的体积用量(ml)为式b化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为6～10倍；

35、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)反应温度为10～60℃，优选20～40℃。

36、作为本发明的进一步改进，反应完后，加入有机溶剂(例如二氯甲烷)淋洗，滤液减压蒸馏浓缩，析出固体。可选择性地，加入烷烃类溶剂打浆，抽滤、干燥得到固体。烷烃类选自正己烷、正庚烷或环己烷。

37、本发明有益的技术效果：

38、本发明的合成工艺路线具有原创性，合成路线简单，工艺条件温和，操作简便，收率较现有技术wo2019081343a1提高13％，且避免了文献中涉及到的超低温反应和柱层析纯化，适合于工业化放大生产。

39、本发明重复拜耳股份公司wo2019081343a1实施例过氧单磺酸钾氧化制备化合物d，gc纯度只有7.9％，因此先上硼酸再氧化的路线不稳定且收率较低，难以获得技术优势，不适合工业放大。