γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用

本发明涉及有机合成，具体涉及一种γ-咔啉酮衍生物及其合成方法和应用。

背景技术：

1、咔啉酮骨架广泛存在于天然产物和药物分子结构中，含γ-咔啉酮骨架的化合物由于其具有良好的生物活性而受到广泛关注，例如5-ht3受体拮抗剂，拓扑异构酶i抑制剂等。

2、

3、合成γ-咔啉酮化合物的传统方法常采用分子内的环化反应，如clark课题组报道了用n,2-二甲基吲哚-3-甲酰胺先与正丁基锂和dmf作用，后经盐酸脱羟基处理得到γ-咔啉酮衍生物；fresneda课题组以叶立德试剂和醛作为原料经过八步反应得到3-(2-叠氮苯基)取代喹啉酮，而后在邻二甲苯中加热到150℃得到γ-咔啉酮衍生物；chen课题组发展了以4-羟基喹啉酮为原料，先与肼反应得到4-肼基喹啉酮，再与环己酮反应制备腙，最后在pd/c条件下实现γ-咔啉酮化合物的合成；此外，beccalli课题组报道了一种基于分子内heck反应合成γ-咔啉酮化合物的方法。这些方法均需要较长的合成步骤，而且反应成本较高。

4、近年来，过渡金属催化的碳氢键活化反应逐渐成为合成、修饰复杂分子的重要途径，因此在生物医药、材料科学、药学以及其它行业中有着广泛的应用。基于该方法，li课题组发展了一种基于钯催化吲哚-2-甲酰胺经分子内双c(sp2)-h活化和1，2-酰基迁移反应制备γ-咔啉酮的方法；yao&lin课题组报道了一种钯催化吲哚-3-甲酰胺与碘苯经过两次碳氢键活化反应合成γ-咔啉酮化合物的方法；此外，jiao课题组报道了钯催化吲哚-3-甲酰胺与内炔经[4+2]环加成反应制备γ-咔啉酮的方法；此后，zhang课题组开发了基于铜催化双导向基辅助的吲哚-3-甲酰胺与苯炔的[4+2]环化反应制备γ-咔啉酮化合物的方法。这些方法均需要贵金属钯或者使用较大量的铜作为催化剂，发展廉价金属催化合成γ-咔啉酮的方法受到化学工作者的青睐。

5、近期，liu&zeng课题组发展了基于廉价金属钴催化双齿配体辅助的吲哚-3-甲酰胺与炔烃经[4+2]环加成反应制备γ-咔啉酮的方法，而且研究发现水杨醛作为配体时可以促进反应的进行。

6、综上所述，含γ-咔啉酮骨架的化合物的合成方法受到化学工作者的广泛关注，现有技术中公开了大量合成该类化合物的方法。但是，现有方法存在合成步骤较长、合成成本高的问题，或者需要使用贵金属或者金属催化，使用金属催化来制备有药物活性的化合物，容易导致金属超标、纯化困难的问题，会给药物带来潜在的风险。因此，有必要发展新型、高效、无需金属催化的合成γ-咔啉酮类化合物的新方法，并且提供更多新型γ-咔啉酮类化合物，以开发更多含γ-咔啉酮骨架的药物分子。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的在于提供一种新型的高效合成γ-咔啉酮衍生物的方法。

2、为了达到上述发明目的，本发明包括如下技术方案。

3、一种合成γ-咔啉酮衍生物的方法，包括如下步骤：

4、步骤1：将化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)在有机溶剂中反应，得到化合物(5)；

5、步骤2：将所述化合物(5)用溶剂溶解，再加入酸，在微波条件下反应，得到γ-咔啉酮衍生物；

6、其反应式如下：

7、

8、其中，r1选自：r5取代或者未取代的c1-c8烷基、r5取代或者未取代的c3-c8环烷基、r6取代或者未取代的c6-c10芳基；

9、r2选自：氢、卤素、c1-c6烷氧基；

10、r3选自：r6取代或者未取代的c6-c10芳基；

11、r4选自：r5取代或者未取代的c1-c8烷基；

12、各r5分别独立地选自：氢、卤素、r6取代或者未取代的c6-c10芳基；

13、各r6分别独立地选自：氢、卤素、c1-c3烷氧基。

14、在其中一些实施例中，r1选自：r5取代或者未取代的c1-c4烷基、r5取代或者未取代的c5-c6环烷基、r6取代或者未取代的c6-c10芳基。

15、在其中一些实施例中，r1选自：c1-c4烷基、r5取代的c1-c2烷基、c5-c6环烷基、r6取代或者未取代的苯基。

16、在其中一些实施例中，r1选自：c1-c4烷基、苯基取代的c1-c2烷基、甲氧基取代的苄基、c5-c6环烷基、苯基、卤素取代的苯基。

17、在其中一些实施例中，r1选自：异丁基、苯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、环己基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基。

18、在其中一些实施例中，r2选自：氢、卤素、c1-c3烷氧基。

19、在其中一些实施例中，r2选自：氢、溴、氯、甲氧基。

20、在其中一些实施例中，r3为苯基。

21、在其中一些实施例中，r4选自：r5取代或者未取代的c1-c4烷基。

22、在其中一些实施例中，r4选自：c1-c4烷基、苯基取代的c1-c2烷基。

23、在其中一些实施例中，r4选自：叔丁基、苄基。

24、在其中一些实施例中，所述γ-咔啉酮衍生物选自如下化合物：

25、

26、在其中一些实施例中，所述化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2：0.8-1.2。

27、在其中一些实施例中，步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、乙腈、dmf和二氯甲烷中的至少一种。

28、在其中一些实施例中，步骤1所述反应的温度为20℃-30℃，所述反应的时间为6小时-18小时。

29、在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为8小时-16小时。

30、在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为10小时-14小时。

31、在其中一些实施例中，步骤1所述反应的时间为11小时-13小时。

32、在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂选自二氯乙烷(dce)、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、乙腈、甲苯和甲醇中的至少一种。

33、在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。

34、在其中一些实施例中，步骤2所述溶剂为四氢呋喃或者乙腈。

35、在其中一些实施例中，步骤2所述酸选自三氟乙酸(tfa)、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸中的至少一种。

36、在其中一些实施例中，步骤2所述酸为对甲苯磺酸。

37、在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为60℃-110℃。

38、在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为70℃-110℃。

39、在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为80℃-105℃。

40、在其中一些实施例中，步骤2所述反应在微波反应器中进行，所述微波反应器的温度为95℃-105℃。

41、在其中一些实施例中，步骤2所述反应的时间为5min-30min。

42、在其中一些实施例中，步骤2所述反应的时间为8min-15min。

43、本发明提供了所述γ-咔啉酮衍生物的应用，包括如下技术方案。

44、上述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

45、在其中一些实施例中，所述肿瘤为：肺癌、前列腺癌、结肠癌。

46、本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，包括如下技术方案。

47、一种预防和/或治疗肿瘤的药用组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括上述的γ-咔啉酮衍生物或者其药学上可接受的盐。

48、本发明以吲哚-3-甲醛、胺、苯甲酰甲酸和异腈为原料，经过ugi反应和酸性条件下的一锅法微波关环反应制备得到了一系列γ-咔啉酮衍生物。本发明提供的γ-咔啉酮衍生物的合成方法具有操作工艺简单高效、成本低、收率高、无需金属催化、底物适用范围广等优点。

49、另外，本发明制备的γ-咔啉酮衍生物具有抗肿瘤活性，对其进行体外肿瘤细胞抑制活性的测试结果显示这类化合物对肺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤细胞有抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。