一种手性合成（1R,2S）-贝达喹啉的方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及到使用手性诱导剂手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法。主要使用廉价易得的手性诱导剂，定向催化提高非对映异构体的比例，降低原料药成本。

背景技术：

1、肺结核是由结核分支杆菌引起的肺部疾病，由于该疾病治疗时间长，还与自身免疫系统关系密切，很容易产生耐药性，故目前治疗方案分为一线用药(异烟肼、利福平、乙胺丁醇等)，二线用药(喹诺酮类、环丝氨酸、阿米卡星等)和三线用药(贝达喹啉、德拉马尼等)。常规治疗是：先使用一线药物治疗6个月，如果未治愈，则需要二线药物和三线药物治疗长达两年或者更长的时间，而这些药物药效低，毒性大，价格也相对昂贵。根据世卫组织who对2022年结核病病例统计，目前结核病(tb)的数量尤其是多耐药性肺结核的病例在下降，但贝达喹啉仍然是临床确切需要的三线用药。

2、贝达喹啉(bedaquiline)，化学名为1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基)-2-丁醇。2012年12月美国fda加速批准了强生公司用于治疗耐药性肺结核的药物富马酸贝达喹啉，手性结构为1r,2s，其作用机理是通过抑制结核分枝杆菌的atp合成酶来杀死结核分枝杆菌。该药成为近20多年来首个具有全新作用机制的抗tb药物，同时也是有史以来首个明确用于多重耐药结核菌(mdr-tb)的抗tb的药物。其治愈率大于50％，但仍需要和其他作用机制的药物联合用药。

3、贝达喹啉有四个异构体，两个手性中心，但只有1r,2s构型具有有效活性。原研1r,2s-富马酸贝达喹啉的制备方法(cn 101547904 a)在发明专利较长的手性合成路线的基础上，公开了拆分法获得(1r,2s)-贝达喹啉的制备方法：6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉在低温下，由二异丙基氨基锂(lda)脱去苄基的质子后，与3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮缩合成贝达喹啉，再经手性拆分得到单一化合物——(1r,2s)-贝达喹啉。但该反应中四种光学异构体的比例基本达到1:1:1:1，所以收率直接以25％计算，全路线收率不到10％。

4、另有报道，如shibasaki，catalytic asymmetis synthesis of r207910，j，amchem soc 2010 132:7905-7907报道了以不对称催化的方法构建第一个手性碳分子，再以不对称合成第二个手性碳分子的方法，但这条路线大于13步，整体收率也在10％左右，用到各类昂贵的催化剂，不适用于工业化生产。

5、国内也有相关制备专利的申请，如cn105175329a，以6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉为起始物料，先与金属镁制成格式试剂，再与1-萘甲醛加成，也是多步骤的反应，但合成产物中四个手性异构体的具体比例未提及。国内专利cn106866525a报道了以n-苄基-脯氨醇锂及类似物为手性诱导剂，诱导(1r,2s)-贝达喹啉的生成比例，但使用的诱导剂市售较贵，而且还需要临用新制，后面仍需要拆分化合物，总体成本和直接制备贝达喹啉再经拆分相仿。

技术实现思路

1、为解决上述存在的技术问题，本发明提供一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，筛选出廉价的手性诱导剂，降低成本的同时可有效提高rs和sr这对异构体的比例。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方法：一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，在手性诱导剂的催化和诱导下，由二异丙基氨基锂作强碱，促进6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉和3-二甲氨基-1-萘基-1-丙酮发生缩合反应，所得产物经拆分获得(1r,2s)-贝达喹啉；所述手性诱导剂选自n-甲基-l-脯氨酸甲酯、n-甲基-l-脯氨酸乙酯、n-甲基-l-脯氨酸异丙酯和n-甲基-l-脯氨酸新戊酸酯的一种或二种以上的组合。所述手性诱导剂的结构式如下：

3、

4、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，所述手性诱导剂选自n-甲基-l-脯氨酸乙酯。

5、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，包括如下步骤：

6、1)在氮气保护下，将二异丙基氨基锂和四氢呋喃加入到四口反应器中，降温到-80～-60℃，然后缓慢滴加手性诱导剂的四氢呋喃溶液，滴毕，继续于-80～-60℃下搅拌反应2小时；

7、2)向步骤1)所得反应体系中缓慢滴加6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的四氢呋喃溶液，滴毕，继续于-80～-60℃下搅拌反应2小时；

8、3)向步骤2)所得反应体系中缓慢滴加3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮的四氢呋喃溶液，滴毕，继续于-80～-60℃下搅拌反应14小时；

9、4)反应结束后向反应液中加入少量冰醋酸淬灭反应体系，缓慢升至室温，过滤，将滤液浓缩至粘稠状，加入乙醇分散体系2小时，过滤得粗品；

10、5)将粗品和r-联萘酚磷酸酯悬浮于丙酮中，于60～70℃搅拌2h后降温至室温，过滤，滤饼不经干燥直接加至2n碳酸钾溶液中，室温搅拌2h，过滤经纯化水洗涤，获得(1r,2s)-贝达喹啉。

11、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，按摩尔比，6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉:手性诱导剂＝1:0.1～2.0。

12、更进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，按摩尔比，6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉:手性诱导剂＝1:1.2。

13、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，步骤1)中，所述缓慢滴加是，控制滴加时间不少于1小时。

14、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，步骤2)中，所述缓慢滴加是，控制滴加时间不少于2小时。

15、进一步的，上述的一种手性合成(1r,2s)-贝达喹啉的方法，步骤3)中，所述缓慢滴加是，控制控制时间不少于3小时。

16、本发明，首先建立催化体系，在低温-80～-60℃下，将lda和手性诱导剂分别加入到四氢呋喃中，再缓慢加入6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的四氢呋喃溶液和3-二甲胺基-1-萘基-1-丙酮的四氢呋喃溶液，生成的产物为四个光学异构体的混合物。合成路线如下：

17、

18、反应结束后，首先使用冰醋酸淬灭反应体系，升至室温，加入乙醇分散得到产物对映异构体的粗品，最后经拆分得到单一构型的产物。

19、本发明的有益效果是：

20、本发明中，在反应前lda和手性诱导剂需要建立诱导体系，形成立体结构的配体，再在lda作用下脱去6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的苄基氢的同时，将该立体构型导入到6-溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉的分子结构中，形成过渡态体系，最后经缩合后提高产品对映异构体对的产出比例。

21、本发明，采用高效液相(hplc)测定反应过程中四个手性光学异构体的比例。在没有手性诱导剂的存在下，两对非对映异构体的量比为近似1:1，其中每对非对映异构体中的对映异构体比例为1:1，与文献报道一致。本发明的目的就是提高产品对的生成比例，在使用本专利中的手性诱导剂后，经高效液相对反应体系的检测发现，产品一对非对映异构体比另外一对非对映异构体的比例大约为4:1，有效提高反应收率，且不经纯化水处理，直接经浓缩乙醇分散后，即可得到粗品，有效缩短生产时间。

22、本发明，筛选出四种同类型的手性诱导剂，可有效提高rs和sr这对异构体的比例，所采用的催化剂廉价易得，成本更低。