一种AE活性酯的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体制备领域，具体涉及一种ae活性酯的制备方法。

背景技术：

1、ae活性酯，又名2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)硫代乙酸苯并噻唑酯，淡黄色结晶物，熔点为128-130℃，沸点563.2±42.0℃，简称ae-活性酯，分子式为c13h10n4o2s3，分子量为350.45，是生产头孢三嗪、头孢噻肟钠等药品的主要原料。其结构式如下：

2、

3、目前ae活性酯制备过程中通常采用乙腈或乙腈+二氯甲烷作为溶剂，氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑(dm)在亚磷酸三乙酯和三乙胺存在下进行缩合反应而制得。该溶剂体系容易引入水分，使得原料氨噻肟酸不能完全转化，作为杂质而影响ae活性酯的产品质量，例如杂质的存在会诱导ae活性酯的分解，进而影响其储存状态下的稳定性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种ae活性酯的制备方法，解决现有技术中ae活性酯合成时杂质多的技术问题。

2、为达到上述技术目的，本发明提供的一种ae活性酯的制备方法的技术方案是：

3、包括以下步骤：

4、向乙腈和甲苯的混合溶剂中，加入氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑、三乙胺和催化剂，搅拌均匀后滴加亚磷酸三乙酯，滴加结束后在5～35℃进行缩合反应，反应结束后经后处理分离得到ae活性酯。

5、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

6、本发明先将氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑、三乙胺和催化剂加入到混合溶剂中，再滴加亚磷酸三乙酯，滴加结束后进行反应，步骤简单；本发明通过缩合反应，使用乙腈甲苯作为混合溶剂，在催化剂存在下，促进氨噻肟酸的转化，使得ae活性酯在收率高(可达89.7％～92.0％)的同时，纯度更高(在99.58％～99.72％)，稳定性更好，有效避免ae活性酯合成时由于杂质多而影响其储存稳定性。

技术特征：

1.一种ae活性酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，所述乙腈和甲苯的体积比为(2～4)：1。

3.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂与氨噻肟酸的比例为(150～250)ml：20g。

4.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑、亚磷酸三乙酯和三乙胺的摩尔比比例为1.0:(1.30～1.35):(1.40～1.48):(0.50～0.55)。

5.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，催化剂为n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐。

6.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，催化剂的用量为氨噻肟酸重量的3～8％。

7.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，亚磷酸三乙酯的滴加时间为4～6h。

8.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～3h。

9.根据权利要求1所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，所述后处理包括冷却、过滤、洗涤和干燥。

10.根据权利要求1或9所述的ae活性酯的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括：反应结束后，冷却至2～5℃，搅拌0.5～1.5小时后过滤；采用乙腈甲苯的混合溶剂对滤饼进行洗涤；最后在40～60℃下真空干燥至恒重。

技术总结
本发明公开一种AE活性酯的制备方法，包括以下步骤：向乙腈和甲苯的混合溶剂中，加入氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑、三乙胺和催化剂，搅拌均匀后滴加亚磷酸三乙酯，滴加结束后在5～35℃进行缩合反应，反应结束后经后处理分离得到AE活性酯。本发明步骤简单，通过缩合反应，使用乙腈甲苯作为混合溶剂，在催化剂存在下，促进氨噻肟酸的转化，使得AE活性酯在收率高的同时，纯度更高，稳定性更好。

技术研发人员：张家宽,刘家臣,孙小怀,孙晓宁
受保护的技术使用者：湖北纪源医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6