一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法与流程

本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法，具体的，提供了如式i所示化合物的富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。

背景技术：

1、磷酸二酯酶(pde)属超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。其中，pde3对camp与cgmp均有水解能力，但对于camp的水解能力约为cgmp的十倍。pde3有两种基因亚型：pde3a与pde3b，分别位于染色体11与12上，由于起始密码子的不同，pde3a又可分为pde3a1、pde3a2和pde3a3三种亚型，主要分布于心脏、血小板、血管平滑肌及卵母细胞中，具有调节心肌收缩力、血小板聚集、血管平滑肌收缩、卵母细胞成熟及肾素释放等作用。pde3b只有一种亚型pde3b1，主要分布于脂肪细胞、肝细胞、精母细胞以及胰腺中，主要参与调节胰岛素、胰岛素样生长因子以及瘦素的信号传导，在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要的作用。pde3选择性抑制剂主要有西洛他唑、西洛酰胺、米力农、氨力农、依诺昔酮和氰胍佐旦等。

2、例如，氨力农可抑制pde3活性，提高心肌细胞内camp的浓度，升高细胞内ca2+浓度，从而充分发挥正性肌力作用。同时氨力农可直接作用于血管平滑肌细胞，具有良好的扩张血管作用，增加心肌收缩力，降低肺动脉压力，恢复心肺功能，在慢性肺心病合并心力衰竭的治疗中具有重要的价值。此外，西洛他唑在临床上用于抗血小板聚集、肺动脉高压(pulmonaryhypertension，pah)、慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)、间歇性跛行以及脑微血管疾病的治疗。

3、另一方面，pde4对camp具有高度特异性，有4种亚型：pde4a、pde4b、pde4c和pde4d。pde4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。pde4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，pde4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。

4、开发兼具pde3和pde4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。

5、例如，rpl554(9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(n-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido[6,l-a]isoquinolin-4-one)是一种pde3/pde4双靶点抑制剂，公开于wo00/58308。近期ii期临床数据显示，可以显著改善慢阻肺患者的支气管扩张和症状，同时该药物耐受性良好，未发生明显不良事件，例如心脏问题、恶心和腹泻都是轻微的。该药物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。

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7、开发兼具pde3和pde4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatoryaction)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。

8、pct/cn2022/090175提供了一种如式i所示的化合物，其化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，该化合物具有较好的pde3和pde4抑制活性，

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技术实现思路

1、本公开提供如式(i)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自富马酸盐、硫酸盐和盐酸盐，式i所示化合物的化学名为9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮，

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3、在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与酸分子或酸离子的化学配比为1:0.1～1:3，优选1:0.2～1:2，最优选1:0.5、1:1或1:2。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与富马酸的化学配比为1:0.5。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与硫酸根的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(i)所示化合物与氯离子的化学配比为1:1。

4、本公开提供了制备式(i)所示化合物可药用盐的方法，包括：式(1)所述化合物与酸成盐的步骤。在某些实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自异丙醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

5、在某些实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。

6、本公开提供了一种由前述的可药用盐制备得到的药物组合物。

7、本公开提供了一种药物组合物，含有前述可药用盐或由前述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

8、本公开提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐，或由前述方法制备得到的式(i)化合物的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。

9、本公开提供了一种前述式(i)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与pde相关病症的药物中的用途。

10、本公开提供了一种前述式(i)所示化合物的可药用盐，或由前述方法制备得到的可药用盐，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。

11、本公开提供了式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、22.2和24.3处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型在11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、20.7、21.1、22.2、24.3和27.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型在8.2、11.5、14.6、15.3、16.5、18.3、19.4、20.7、21.1、22.2、24.3、27.1和29.1处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。

12、本公开进一步提供了制备式(i)所示化合物富马酸盐的a晶型的方法，包括：方法1，a)式(i)所示化合物、溶剂i和富马酸混合，加热溶清，其中溶剂i选自异丙醇、乙腈、四氢呋喃和乙醇中的一种或多种，b)降温析晶。

13、在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式i化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备富马酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。

14、本公开提供了式(i)所示化合物硫酸盐的α晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在7.4、9.1、11.1、16.3、18.1、23.3和24.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物硫酸盐的α晶型7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、22.4、23.3和24.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物硫酸盐的α晶型在7.4、9.1、11.1、14.0、16.3、17.1、18.1、21.8、22.4、23.3、23.7、24.7和28.9处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物硫酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图3所示。

15、本公开进一步提供了式(i)所示化合物硫酸盐的α晶型的方法，包括：a)式i所示化合物与异丙醇、硫酸溶液混合，加热溶清，b)降温析晶。

16、在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式i化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备硫酸盐的α晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。

17、本公开提供了式(i)所示化合物盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，在6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、23.9和26.2处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物盐酸盐的a晶型6.7、10.2、11.7、13.3、15.8、19.0、23.9、26.2和27.7处有特征峰。在某些实施方案中，式(i)所示化合物盐酸盐的a晶型在6.7、10.2、11.7、13.3、14.6、15.8、18.6、19.0、23.9、24.6、26.2和27.7处有特征峰。

18、本公开进一步提供了式(i)所示化合物盐酸盐的a晶型的方法，包括步骤：a)式(i)所示化合物与溶剂iii、盐酸溶液混合，加热溶清，其中溶剂iii选自异丙醇、乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种，b)降温析晶。

19、在某些实施方案中，本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式i化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中，本公开所述的制备盐酸盐的a晶型方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。

20、本公开还提供了由前述式(i)所示化合物可药用盐的晶型制备得到的药物组合物。

21、本公开还提供了一种药物组合物，含前述可药用盐的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

22、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。

23、本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗与pde相关病症的药物中的用途。

24、本公开还提供了前述可药用盐的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。

25、本公开中所述式(i)化合物与碱分子或酸分子的化学配比测定存在一定误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％、正负1％，优选正负5％。

26、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

27、依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，

28、潮解：吸收足量水分形成液体；

29、极具引湿性：引湿增重不小于15％；

30、有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；

31、略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；

32、无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

33、本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

34、本公开中所述干燥温度一般为25℃～150℃，优选40℃～80℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

35、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式(i)化合物或其可药用盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

36、本公开所述的晶型包括但不限于式(i)所示化合物的可药用盐的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于异丙醇、乙腈、四氢呋喃/乙醇、异丙醇/乙醇。

37、本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式(i)化合物的可药用盐与溶剂结合形成的络合物。